药物合成反应 第一章卤化反应课件
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目录
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳—卤 键的反应。包括: 亲电加成、亲电 取代、亲核取代及自由基反应 （从机理上考虑）
第一节 不饱和烯烃的卤加成反应
一 不饱和烯（烃）的卤加成反应
注: (1)Cl2、Br2对烯加成,以对向加成为主(anti);
(2)当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C +
离子稳定) C +-- C单键来得及旋转，按三圆环 过渡态进行的可能性减小。
x
CH
Br2/CCl4 2-50c
X
HC
Br H C C CH3 + X H Br
Br CH3 CC H H Br
R
H
CC
I2 / O H
H
B (O H )2
R OH CC
H I
H B (O H )2
X 2=(B r2, C l2)
易成三圆环 I半径大，极 性大
RX
H
CC
H
X B (O H )2
X RC H
X C
H B(O H )2
X B (O H )2
R
H
CC
H
X
同向消除 -B (O H )2X
R C
H
Ph CH
CH
CH3
Cl2 CH2Cl2
/
00c
E式
Cl
H
Cl
CH3
C C CH3 +
CC H
Ph
Ph
H Cl
H Cl
55-56%
28-29%
Z式
62-63%
21-23%
(anti)对
(syn)同
(4)对于环烯、桥卤正离子在位阻小的 一面形成；
OH H
Me Br
Br
甾体化合物
Me
Br OH
H Br
Y%=90%
C6H13 C
H
H C
I
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min
Y%=50%
C6H13 C
H
H C
Br
35%
C 6H 13 C
H
Br C
H
65%
(1)Br2/ CuCl / -20 oC,1h
(2)NaOH / H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
X2 RCH CH2
x2 cat
RCH CH2 (加成)
X
X
x
(取代)
HX ROH
HBr RCH CH2 h?
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用 性小;
I2:C-I键不稳定，易消除，不实用; Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制;
Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
BH3 THF 0 oC
CH3(CH2)5CH H
CH2 BH2
Br2 MeONa MeOH 0 oC
CH3(CH2)5CH 2 CH2 Br (94%)
(2)若C*--B为手性,则被X2 置换时构型反转
(B2H6)
BH3 THF 25 0C
※ BH2
I2 MeONa MeOH 0 0C
(H的电负性>H B的电负性)
(CH3) 3 C CH
HCl CH2 AcOH 25?C
(CH3) 3 C CH CH3 Cl
37%
(CH3)2 C CH (CH3)2 Cl
44%
(CH3) 3C CH CH3
叔C 更+ 稳定所致
OAc
(19
%)
(2)
HBr
hν
ROOR
H
Br
R C
H
H
C
Br
H
R C
H C
R
HBr
C
H C
Br
H
二 不饱和烃(烯)的HX加成反应 (不易形成三圆环，H+半径小) HF与烯加成副反应多，一般不常用， HI、HBr和HCl常用。
离子对
R1
R3
H
CC
Nu
R2
R4
协同
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
R1
C
Nu H
R3
C
R2 Nu
R4
同向 加成
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
(syn)
1
R
H R3
对向
Br H
HH
H Br
得反马式产物,自由基历程
(继续反应)
三 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
R
CH
CH2
(1) BH3 THF 00C (2) Br2 MeONa MeOH
R CH2
CH2 Br
注：(1) 顺式加成，硼原子优先处 于位阻小的空间位置，得反马加成 产物
δ CH3(CH2)5CH
δ CH2
H Ph2C C CH2 Br -H+ Ph2C C CH2 Br
Ph
Ph
(6)若反应体系中存在其它亲核试剂，则得
到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应
避免使用这些亲核试剂。
CH3 CH CH2
?????CH3COOH Et2O / 16 190C
10h
?CH2 CH
CH3
r.t. 20h
OCOCH3
CH3
对向（anti）
同向（syn）
X=H
88%
12%
X=OCH3 63%
37%
(MeO的供电子作用)
CH3 O
> H
C C2H5
(稳定性)
H C C2H5
(3)Cl2对烯烃同向加成产物一般多于 Br2。Br半径大，极性强，易成三圆 环，而Cl相对较小，不易形成三圆环 另外，与烃的结构也有关系。
(anti)
CC
加成
2
R Nu
R4
Me HBr Me
Me
ຫໍສະໝຸດ Baidu
H Br
anti (协同历程)
Me
Ph
H HBr
CC
H
CH3
Ph
H
CC
+
H Br H CH3
Ph
HH
CC
H Br
CH3
(H标记)
(二历程差别与 (anti):(syn)=9:1 Ph基存在有关)
离子对历程 协同历程
注(1) 有重排反应发生
H
※
I
※I H
外向(exo)
内向(endo) 外向(exo)
endo/exo=80/20
(3) BH3可与炔烃反应,再与X2反应
C6H13 C CH
O δ+δ-
BH O
C6H13
H
70 oC, 2h
CC
H
BO
O
C6H13
H
H2O
CC
25 oC, 2h H
B(OH)2
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
84-85%
(5)有重排产物生成，生成更稳定的C 离子 +
Br2 Ph3CCH CH2 CCl4
Ph3CCH Br
CH2Br + Ph2C C CH2Br Ph
70%
23%
δ+ δ δ+ δ Ph3CCH CH2+Br Br
Br
Ph3C CH
CH2
Br Ph3C CHCH2Br
Br
(anti)
Ph2C CH CH2 Br Ph
(80%)
Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：
R1
C R2
R3
C R4
XX
δδ
R1 X
R3
CC
R2
X
R4
R1 X C
R2
R3
C R4
X
对向产物 (anti)
R1 X
R3
C R2
C
R4 X
X 仍从背后加成进攻
R2 X C
R1
R3
C R4
X
R1 C
R2 X
转1800C
R3
C X R4
同向产物 (syn)
第一章 第二章 第三章 第四章 第五章 第六章 第七章
卤化反应 烃化反应 酰化反应 缩合反应 重排反应 氧化反应 还原反应
第一章 卤化反应
有机化合物分子中引入碳—卤 键的反应。包括: 亲电加成、亲电 取代、亲核取代及自由基反应 （从机理上考虑）
第一节 不饱和烯烃的卤加成反应
一 不饱和烯（烃）的卤加成反应
注: (1)Cl2、Br2对烯加成,以对向加成为主(anti);
(2)当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C +
离子稳定) C +-- C单键来得及旋转，按三圆环 过渡态进行的可能性减小。
x
CH
Br2/CCl4 2-50c
X
HC
Br H C C CH3 + X H Br
Br CH3 CC H H Br
R
H
CC
I2 / O H
H
B (O H )2
R OH CC
H I
H B (O H )2
X 2=(B r2, C l2)
易成三圆环 I半径大，极 性大
RX
H
CC
H
X B (O H )2
X RC H
X C
H B(O H )2
X B (O H )2
R
H
CC
H
X
同向消除 -B (O H )2X
R C
H
Ph CH
CH
CH3
Cl2 CH2Cl2
/
00c
E式
Cl
H
Cl
CH3
C C CH3 +
CC H
Ph
Ph
H Cl
H Cl
55-56%
28-29%
Z式
62-63%
21-23%
(anti)对
(syn)同
(4)对于环烯、桥卤正离子在位阻小的 一面形成；
OH H
Me Br
Br
甾体化合物
Me
Br OH
H Br
Y%=90%
C6H13 C
H
H C
I
立体化学纯度 >99%
Br2 NaOH H2O Et2O 0 oC, 30min
Y%=50%
C6H13 C
H
H C
Br
35%
C 6H 13 C
H
Br C
H
65%
(1)Br2/ CuCl / -20 oC,1h
(2)NaOH / H2O/ 0 oC或MeONa/ MeOH/ -20 oC Y%=85~90% 立体化学纯度 > 99%
X2 RCH CH2
x2 cat
RCH CH2 (加成)
X
X
x
(取代)
HX ROH
HBr RCH CH2 h?
RX
RCH2CH2Br
F2:加成反应激烈，副产物多，实用 性小;
I2:C-I键不稳定，易消除，不实用; Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且
活泼程度适中，反应相对易控制;
Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。
BH3 THF 0 oC
CH3(CH2)5CH H
CH2 BH2
Br2 MeONa MeOH 0 oC
CH3(CH2)5CH 2 CH2 Br (94%)
(2)若C*--B为手性,则被X2 置换时构型反转
(B2H6)
BH3 THF 25 0C
※ BH2
I2 MeONa MeOH 0 0C
(H的电负性>H B的电负性)
(CH3) 3 C CH
HCl CH2 AcOH 25?C
(CH3) 3 C CH CH3 Cl
37%
(CH3)2 C CH (CH3)2 Cl
44%
(CH3) 3C CH CH3
叔C 更+ 稳定所致
OAc
(19
%)
(2)
HBr
hν
ROOR
H
Br
R C
H
H
C
Br
H
R C
H C
R
HBr
C
H C
Br
H
二 不饱和烃(烯)的HX加成反应 (不易形成三圆环，H+半径小) HF与烯加成副反应多，一般不常用， HI、HBr和HCl常用。
离子对
R1
R3
H
CC
Nu
R2
R4
协同
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
R1
C
Nu H
R3
C
R2 Nu
R4
同向 加成
R1
R3
CC
R2 Nu H R4
(syn)
1
R
H R3
对向
Br H
HH
H Br
得反马式产物,自由基历程
(继续反应)
三 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
R
CH
CH2
(1) BH3 THF 00C (2) Br2 MeONa MeOH
R CH2
CH2 Br
注：(1) 顺式加成，硼原子优先处 于位阻小的空间位置，得反马加成 产物
δ CH3(CH2)5CH
δ CH2
H Ph2C C CH2 Br -H+ Ph2C C CH2 Br
Ph
Ph
(6)若反应体系中存在其它亲核试剂，则得
到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应
避免使用这些亲核试剂。
CH3 CH CH2
?????CH3COOH Et2O / 16 190C
10h
?CH2 CH
CH3
r.t. 20h
OCOCH3
CH3
对向（anti）
同向（syn）
X=H
88%
12%
X=OCH3 63%
37%
(MeO的供电子作用)
CH3 O
> H
C C2H5
(稳定性)
H C C2H5
(3)Cl2对烯烃同向加成产物一般多于 Br2。Br半径大，极性强，易成三圆 环，而Cl相对较小，不易形成三圆环 另外，与烃的结构也有关系。
(anti)
CC
加成
2
R Nu
R4
Me HBr Me
Me
ຫໍສະໝຸດ Baidu
H Br
anti (协同历程)
Me
Ph
H HBr
CC
H
CH3
Ph
H
CC
+
H Br H CH3
Ph
HH
CC
H Br
CH3
(H标记)
(二历程差别与 (anti):(syn)=9:1 Ph基存在有关)
离子对历程 协同历程
注(1) 有重排反应发生
H
※
I
※I H
外向(exo)
内向(endo) 外向(exo)
endo/exo=80/20
(3) BH3可与炔烃反应,再与X2反应
C6H13 C CH
O δ+δ-
BH O
C6H13
H
70 oC, 2h
CC
H
BO
O
C6H13
H
H2O
CC
25 oC, 2h H
B(OH)2
I2 NaOH H2O E t2O 0 oC, 30min
84-85%
(5)有重排产物生成，生成更稳定的C 离子 +
Br2 Ph3CCH CH2 CCl4
Ph3CCH Br
CH2Br + Ph2C C CH2Br Ph
70%
23%
δ+ δ δ+ δ Ph3CCH CH2+Br Br
Br
Ph3C CH
CH2
Br Ph3C CHCH2Br
Br
(anti)
Ph2C CH CH2 Br Ph
(80%)
Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：
R1
C R2
R3
C R4
XX
δδ
R1 X
R3
CC
R2
X
R4
R1 X C
R2
R3
C R4
X
对向产物 (anti)
R1 X
R3
C R2
C
R4 X
X 仍从背后加成进攻
R2 X C
R1
R3
C R4
X
R1 C
R2 X
转1800C
R3
C X R4
同向产物 (syn)