HE4及ROMA用于卵巢癌全程管理-省肿瘤-雷旦生-20170623

3
卵巢癌的高危人群


中年以上女性 卵巢癌家族史女性 BRCA1或BRCA2基因突变（异常）， 或与Lynch综合症相关的女性 有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色 素瘤病史的女性 未曾生育或不孕女性
有子宫内膜异位症的女性
服用雌激素（不含黄体酮）10年以上的 女性 美国疾病预防控制中心列举的卵巢癌高危人群
4
卵巢位置图盆腔深部导致不易収现早期疾病
5
2014卵巢癌FIGO分期：
I 期--局限于卵巢或输卵管
6
2014卵巢癌FIGO分期：
II 期--累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔 扩散（骨盆缘以下）或原収性腹膜癌
7
2014卵巢癌FIGO分期：
III 期--累及卵巢或输卵管，或原収性腹膜癌，伴 有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜扩散，和/或 转移至腹膜后淋巴结
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卵巢癌的生物标志物
CA125：不完美的“金标准”
1
CA125在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中升高 (特异性低) 约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125 (敏感性低) 50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表达CA125 (早期敏感性低)
2
3
HE4与ROMA如何助力卵巢癌早诊早治？
NIH Consensus Development Conference Statement. Gynecol Oncol. 1994, 55, S4-S14.
第95百分位值
64.99
66.39 84.37 81.90 117.80 90.23
第97.5百分位值
68.50
68.96 88.67 92.35 132.00 105.10
中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140 pmol/L）
Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.
19
2、约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125
卵巢癌 (n=129) Total CA125 (+) HE4 (-) CA125 (-) 9% (n=12) HE4 (-) CA125 (+) 11% (n=14) HE4 (+) CA125 (+) 71% (n=92)
(敏感性低)
HE4 (+) CA125 (-) 9% (n=11)
2 (5.1%) 6 (6.2%) 1 (2.0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
子宫内膜癌
乳腺癌 胃肠肿瘤 肺癌 膀胱癌
《肿瘤标志物的临床意义——现状与未来的展望（第三版）》 Data on file at Roche
22
HE4的中国多中心临床研究结果
表观健康人HE4值的分布
- 10%
的患者接受卵巢肿块切除手术2
13 - 21% 肿块为恶性肿瘤2 女性疑似卵巢癌的比例非常高 发病率为2.9-15.6/10万女性，
3 平均发病率6.8/10万女性
収病率/100,000 资料来源: Globocan 2012 database; http://globocan.iarc.fr/
20
3、>50% EOC早期幵不表达CA125 (早期敏感性低)
HE4: 分期较早卵巢癌的早期诊断
CA125: 对晚期卵巢癌有较好的临床意义
HE4可以更好检出I/II期卵巢癌
Montagnana et al. (2009). J Clin Lab Anal. 23(5), 331-5.
21
HE4的临床研究结果
陈磊 《中国民康医学》 2015年11期
25
HE4的临床意义：与病理组织分型有关
不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平
a b
卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较， P<0.05, P<0.01
交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P<0.05
陈霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010
7 (17.9%) 19 (19.6%) 20 (40.8%) 19 (40.4%) 20 (43.5%) 7 (30.4%) 4 (33.3%)
13 (33.3%) 34 (35.1%) 9 (18.4%) 5 (10.6%) 6 (13.0%) 10 (43.5%) 4 (33.3%)
5 (12.8%) 28 (28.9%) 1 (2.0%) 1 (2.1%) 1 (2.2%) 1 (4.3%) 1 (8.3%)
诊断常用的两种方法： TVU（经阴道超声检测 ） CA125 （HE4前的卵巢癌生物标志物的金标准） TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断 TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累
假阳性比例太高
Buys SS., et al., Am J Obstet Gynecol. 2005 Nov;193(5):1630-9.
18
1、CA125在许多妇科良性疾病中升高 (特异性低)
HE4: 子宫内膜异位症几乎不升高 HE4: 卵巢癌显著升高
CA125: 子宫内膜异位症轻微升高 CA125: 卵巢癌显著升高
更好鉴别诊断子宫内膜异位症
Ctrl = healthy controls; Endo = endometriosis; EOC = endometrial ovarian cancer Huhtinen, K. et al. (2009). Br J Cancer. 100(8), 1315-1319.
82%(n=106)
CA125 (+) HE4 (+)
91%(n=117) HE4 <140 pmol, CA125 < 35 U/ml
与单一使用CA125相比，HE4可以使卵巢癌的检出率提高约10%
联合检测可以发现更多卵巢癌并减少单独检测的漏诊率
Brown et al. (2008). Differential expression of CA 125 and a novel serum tumor marker HE4 in epithelial ovarian cancer, ASCO. Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402–408 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21
HE4在卵巢癌高水平表达
HE4 in pmol/L N 卵巢癌 0.0 – 70.0 70.1 – 140.0 140.1 – 500.0 500.1 – 1500.0 > 1500.0
绝经前
绝经后
39 97 49 47 46 23 12
12 (30.8%) 10 (10.3%) 18 (36.7%) 22 (46.8%) 19 (41.3%) 5 (21.7%) 3 (25.0%)
首个HE4 ELISA 获欧盟CE批准 研发出ROMA模型
1999 1991 2003
2003
HE4在部分卵巢癌组 织呈过表达2
Fujirebio公司 获得HE4专利
HE4用于卵巢癌监测通过 FDA批准
HE4中国人群参 考区间研究结果 发表5
1.Kirchhoff C. et al. Biol Reprod. 1991 Aug;45(2):350-7. 2.Schummer M. et al. Gene. 1999 Oct 1;238(2):375-85. 3.Hellström I. et al., Cancer Res. 2003 Jul 1;63(13):3695-700. 4.Sehouli et al., ASCO 2011 5.Tian Y, et. al., J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.
1.Bouchard D et al. Lancet Oncol 2006; 7, 167–74. 2.Hellst03, 63, 3695–3700.
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HE4里程碑
HE4证实为极具潜力的卵 巢癌血清标志物3 HE4在人附睾中发现1 术后HE4水平预测复发 性卵巢癌的手术效果4 FDA批准ROMA 2008 2007 2011 2015 2003 - 至今 众多研究与出版文 献对HE4的临床作 用进行了验证
患者生存率
10
卵巢癌中国不同年龄段収病率与死亡率
Wei K., et al., Chin J Cancer Res. 2015 Feb;27(1):38-43.
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目录
• 卵巢癌的流行病学 • 卵巢癌的诊断现状 • HE4与ROMA的临床意义 • 卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐
CEA (ug/L)
n
卵巢恶性转移 上皮性卵巢癌 40 147
中位数
68 (51-106) 416 (146-870)
比率(%)
43 90
中位数
34 (18-139) 468 (157-1642)
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目录
• 卵巢癌的流行病学 • 卵巢癌的诊断现状 • HE4与ROMA的临床意义 • 卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐
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卵巢癌的新型标志物
人附睾蛋白4(HE4)生物学特点

1,2
在生殖系统和呼吸系统表达 卵巢癌最常见升高的标志物 无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高 对 CA125有效补充
1. Moore RG. and Bast RC Jr., J Clin Oncol. 2007 Sep 20;25(27):4159-61. 2. Curtin JP. Gynecol Oncol. 1994; 55:S42-S46 3. Globocan 2012 database; http://globocan.iarc.fr/
12
卵巢癌诊断流程
现存诊断流程难以作出正确诊断
家族史
盆腔肿块
早期症状表现不明 显或缺乏特异性
CA-125 经阴超声检查 CT 胸片 探查手术 组织病理检查
良性
恶性
胃肠功能评估
血常规 生化检查
13
卵巢癌诊断面临的挑战：良恶性的鉴别诊断
临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难
HE4 及 ROMA 与卵巢癌
湖北省肿瘤医院 . 雷旦生 2017.06
1
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目录
• 卵巢癌的流行病学 • 卵巢癌的诊断现状 • HE4与ROMA的临床意义 • 卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐
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卵巢癌的流行病学资料
约20%女性会发生盆腔包块肿
1 块或卵巢囊肿 ，美国5
分组
< 40
40-49 50-59 60-69 ≥ 70 总体
N
201
102 104 108 103 618
平均值
45.85
47.80 54,11 59.91 77.57 55.30
参考范围 (95%)
29.25 – 68.50
32.11 – 68.96 33.04 – 88.67 34.72 – 92.35 45.18 – 132.00 31.82 – 105.10
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HE4的临床意义
卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较
未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P 均<0.01
•卢仁泉等. 《中华检验医学杂志》2009年第32卷第12期
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HE4的临床意义
鉴别诊断原収性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移
HE4 (pmol/L)
CA125 (kU/L)
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HE4的临床研究结果
中国表观健康人群诊断参考值
Tian Y, etc. J Ovarian Res. 2015 Nov 9;8(1):72.
HE4水平与年龄相关
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HE4的临床意义
提高阳性预测值，联合CA125有效提高阴性预测值
以HE4≥75 pmol/L，CA125 ≥35 IU/ml作为诊断卵巢癌标准 HE4单独检测的特异度和阳性预测值较高 HE4+CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断准确率
8
2014卵巢癌FIGO分期：
IV 期--腹膜外的远处转移
9
卵巢癌：“沉默的杀手”
不明确症状导致多数卵巢癌収现时已属晚期，生存率低
% %
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Stage I Stage II Stage III Stage IV
诊断时分期
Clarke-Pearson, D.L. N Engl J Med 2009;361:170-7.