穿心莲注射液工艺规程

穿心莲注射液
工
艺
规
程
************有限公司
穿心莲注射液工艺规程
（一）产品概述
产品名称：穿心莲注射液
剂型：最终灭菌小容量注射剂
规格：10ml/支，每1ml相当与原药材1g.。

性状：本品为黄色至黄棕色的澄明液体。

包装规格：10ml/支×5支/盒×120盒/箱
批量：60L
批准文号：待批
（二）处方和依据
1. 处方：
原辅料处方量规格每100支量穿心莲 1.0kg
亚硫酸氢钠3g 分析纯
乙二胺四乙酸二钠9g 分析纯
用注射用水稀释至1000ml
每千支量
穿心莲10kg
亚硫酸氢钠30g 分析纯
乙二胺四乙酸二钠90g 分析纯
注射用水适量稀释至10000ml
每批量
穿心莲60kg
亚硫酸氢钠180g 分析纯
乙二胺四乙酸二钠540g 分析纯
注射用水适量稀释至60000ml
2. 依据标准：《中华民共和国兽药典》2005版二部
生产工艺流程及环境区域划分示意图提取部分：
图示：
一般生产区
100,000
制剂部分：
（四）生产工艺操作过程及条件
4.1原辅料的领取
根据本工艺处方及生产指令，车间领料员填写领料单，经车间主任签字后，按“原辅料领用发放规程”到原辅料仓库领取辅料。

领料前，认真核对所领辅料的品名、规格、批号、生产厂家用及检验合格报告单和辅料放行单，核对无误后，称取规定量的辅料，需拆零称量的辅料，可以整件领取到车间称量室称量，剩余辅料包装密闭，挂上物料标签，并填上品名、批号、当次称量日期、剩余量，称量人签名。

仓库保管员及车间领料员分别称量及复核，并在领料单上签字，运至中药提取车间，同步填写生产记录，与下工序进行交接。

4.2提取
取药材饮片，置提取罐中，加处方量2-3倍的饮用水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至约70L，冷却，加乙醇使含醇量达75%，摇匀，静置24h，滤过，滤液回收至乙醇至无醇味，可直接转入小容量注射剂车间配制，也可放入冷库备用，做好原始记录。

要点：1、煎煮时间以溶液开始沸腾时计算，煎煮过程中时刻注意各种压力表，防止锅内液体溢出。

2、所加药材和水的总体积不宜超过提取罐体积的85%。

4.3 配制
4.3.1 配制的洁净级别为10万级洁净区。

配制应检查生产指令内容与生产所用的原辅料进行核对。

取检验合格的穿心莲蒸馏和辅料亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠，清洁后脱去外包，消毒后经传递窗传至配制室，核对生产指令及处方，然后进行称量。

4.3.2 先向浓配罐内加入1/3量的合格的注射用水。

4.3.3 按照原辅料顺序进行投料，搅拌至全溶。

4.3.4用钛棒过滤器过滤至稀配罐。

加注射用水至规定体积。

4.3.5 测试半成品，检验合格后再用钛棒过滤器过滤，进行灌装。

4.3.6 称量前应该对原辅料品名、批号、生产厂家、规格等，应与检验报告单相符。

调
换原辅料供应商时应有小样试验合格单或已经经过验证的报告。

4.3.7称重前应先对称量器（定期由计量部门校验）校零，确认无误后再进行称量，称量
时必须有复核人，操作人和复核人均应在称量原始记录上签名。

处方必须复核按处
方量的100％投料。

4.3.8配料前应对配料罐的容量进行验证。

每一个配制罐必须标明配制液的品名、规格批号和配制量。

4.3.9配制时，每一种原辅料的加入和调制，必须由核对人确认并做好记录。

配制过程中的温度调节和配制的最后定量均要有复核人确认，并有操作人和复核人签字。

4.3.10药液配制完毕后，须按半成品质量标准（含量、pH等指标）进行检查。

使用的注射用水在80℃以上保温，或65℃以上循环保温。

4.3.11易产生粉尘的原辅料在投料前进行前处理，如用水润湿。

4.3.12滤棒按品种专用，用于同一品种连续生产时要每天清洗消毒。

4.3.13凡接触药液的设备、管道和容器等，应根据品种制定清洗要求，定期用清洁剂进行处理。

更换品种时必须用清洁剂处理，处理后应用注射水洗涤至清洁。

4.3.13药液经含量、pH检验合格后方可精滤，精滤药液经澄明度检查合格后才能灌装。

药液的精滤用孔径为0.22 µm滤膜进行过滤，使用前滤膜用注射用水漂洗或压滤至无异物脱落，并在使用前后做起泡点试验。

精滤药液的盛装容器应封闭，并标明药液的品种、规格、批号。

在精滤过程中，如发现过滤压力突然下降或过滤速度突然加快，则应重新测试滤膜的完好性。

4.3.14药液自配制至灭菌应在24小时内完成。

4.3.15每批产品应按产量和数量进行物料平衡进行检查，如有显著差异，必须查明原因，在得出合理解释后方可继续向下工序传递。

4.3.16工艺要点：
(1)所领辅料必须有检验合格报告单及物料放行许可证。

(2)领取时，必须逐件检查物料质量，发现不合格时应拒绝领取。

(3)进入称量室的辅料，其外包装必须进行除尘处理，凡与当日生产无关的辅料不得进入称量室。

(4)所领辅料称量前必须核对品名、规格、批号、数量，经称量的辅料应装入洁净容器内，并挂上物料标签。

(5)衡器每次使用前应调零校正，并定期由计量部门校验，作好校验记录。

4.4 洗安瓿
4..4.1理瓶、粗洗工序的操作在一般生产区；安瓿精洗洁净级别为10万级洁净区。

4.4.2 安瓿用经0.45um微孔滤膜过滤过的澄明度合格的注射用水进行洗瓶。

4.4.3洗涤后的瓶子应进行清洁度检查。

洗净的瓶子在存放和传送时，应在万级洁净区。

4.4.4洗净的瓶子应在4小时内灭菌。

4.4.5冲瓶用水管道每天清洗消毒一次，并做好有关记录
4.4.6生产结束，按设备清洁规程处理设备，按清场管理制度清场。

4.4.7 安瓿干燥灭菌
4.4.7.1烘干灭菌洁净级别为10万级洁净区。

4.4.7.2洗涤后的安瓿应进行干燥、灭菌和冷却，在320℃，5分钟对瓶子烘干灭菌。

4.4.7.3灭菌后的安瓿应立即使用或清洁存放。

4.4.7.4 灭菌烘箱的冷却段设在万级洁净区。

干燥灭菌后的瓶子应进行清洁度及澄明度检查。

灭菌后的瓶子贮存时间不得超过48h，如已超过，则必须重新灭菌或重新洗涤灭菌。

4.5 灌封
4.5.1配制完毕后，进入灌封工序。

灌装管道、针头等使用前，用注射用水洗净并煮沸消毒，必要时应干燥灭菌，软管应选用不脱落微粒的药用软管。

灌封的洁净度级别万级洁净区。

4.5.2开始灌封后，应及时抽取半成品检查装量、澄明度、封口，应严密光滑。

随时查看灌药情况，每隔20分钟检查一次装量。

为了保证注射液剂量，灌装时应将瓶壁粘附量计算在装量内，按《中国兽药典》规定的注射液增加装量标准，增加规定量。

装量为10.0ml～10.5ml/支。

4.5.3灌封的半成品应在4小时内灭菌。

4.5.4生产结束，按设备清洁规程处理设备，按清场管理制度清场。

4.5.5每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查，如有显著差异，必须查明原因，妥善处理。

4.6灭菌检漏。

4.6.1灭菌检漏在一般生产区进行。

4.6.2 按照灭菌柜（采用双扉式）操作规程进行灭菌，温度为115℃，灭菌30分钟。

4.6.3 升压与降压不可过快，以防药品受热不均会爆瓶。

灭菌柜应定期再验证，定期校验温度计、压力表，测定柜内温度的分布均一性。

4.6.4每批灭菌前，应核对品名、批号、数量等。

4.6.5灭菌时应及时做好记录，并密切注意温度、压力、时间，如有异常情况应及时处理。

4.6.8 灭菌后的产品应进行检漏。

检漏的真空度必须在﹣8kPa以上。

4.6.6灭菌结束后出料后，仔细清除灭菌柜中遗漏的半成品，以防混入下一批。

生产结束，按灭菌柜设备清洁规程清洁设备，按清场管理制度清场。

4.6.7配制、灌封、灭菌的过程应24小时内完成。

4.7 灯检
4.7.1 灯检操作在一般生产区进行。

4.7.2 按岗位操作法进行灯检。

逐支目检，一次只能抓起3支，并在15秒钟内完成。

4.7.3 单个灯检人员连续灯检时间不宜过长，每工作2小时眼睛休息10分钟。

4.7.3 灯检操作人员的视力应在0.9以上，每年检查一次。

4.7.4 检查后的半成品应标明检查者的姓名或标记，由质量管理部生产现场质监员随时
抽检，不符合要求者要返工重检。

4.7.5 合格品、待验品、不合格品应分区存放，并有明显标志。

4.7.6 灯检不合格产品应及时分类记录，标明品名、规格、代号、批号、置于盛器内移交专人处理。

4.7.7 每批结束后，按清场要求清场。

4.7.8 每批产品应按产量和数量的物料平衡进行检查。

如有显著差异，必须查明原因，
妥善处理。

4.8印字和包装
4.8.1印字和包装操作在一般生产区进行。

4.8.2 操作前应该对半成品名称、规格、批号及数量是否与领用的包装材料、说明书、
标签一致。

4.8.3 打印的批号应与生产指令一致，其编制方法应符合相关要求。

4.8.4装盒、装箱后应有复核员核对数量，无误后方可贴封口签、封箱。

4.8.5包装结束后认真清点标签的领用数、实用数、剩余数和损坏数，剩余包装材料应及时退回仓库。

已打印批号的剩余包装材料和损坏的包装材料清点数量后，由质监员监督销毁，并做好记录和签名。

4.9 更换品种时，必须将顶棚、墙面、地板用消毒剂擦拭干净。

接触药物的容器、器件洗涤干净后灭菌。

工具、台板用无菌水冲洗后，再用消毒剂擦洗；
10 洁净室不得安排三班生产，每天必须有足够时间用于消毒，更换品种时也必须至少有6小时的间歇。

11 工艺质量监控要点：
工艺质量监控要点
12 所执行质量监控的操作规程：
（五）工艺卫生和环境卫生
5.1原辅料卫生
5.1.1原辅料进入车间前，必须在脱包间去除外包装或对外包装清洁灭菌后，经传递窗进入车间。

5.2称量、配料必须在称量间，配料间进行，以防在称量配料过程中产生的粉尘等对周围环境和设备的污染。

5.3设备容器具卫生。

5.3.1凡与兽药接触的设备表面，应光洁、平整、易清洗、耐腐蚀，不与兽药发生化学反应或吸附作用。

5.3.2设备的传动部件和管道要密封良好，要防止润滑油对兽药的污染。

5.3.3严格按照设备清洁规程对生产设备进行清洁，杜绝跑、冒、滴、漏现象。

接触兽药部位应进行消毒。

5.3.4生产所用器具按其清洁规程进行清洁，并进行消毒，按规定存放、领取、使用。

5.4生产介质卫生：
5.4.1空气净化：整个车间密封，进入洁净车间的空气经三级过滤净化，洁净级别达到相应标准，温度18℃～26℃，相对湿度30%～65%，并按规定对空气定期进行消毒。

5.4.2工艺用压缩空气经过滤器过滤，并定期检查。

5.4.3纯化水和注射用水按有关规定定期检测。

5.4.4饮用水按《饮用水检验操作规程》规定定期检测。

5.5工艺卫生
5.5.1中间产品应放在洁净容器内，以防止污染。

5.5.2各生产操作间应洁净，每天上班前用臭氧灭菌30分钟、局部用紫外线消毒30分钟。

5.6各关键工序的卫生：
5.6.1物料程序：原辅料→中间产品→成品（单向顺流，无往返运动）。

5.6.2配料工序工艺用水为注射用水，清洁设备和容器的最后一遍洗涤用水必须是注射用水。

5.7人员卫生：
5.7.1操作人员必须身体健康，在工作期间，每年体检一次，患有传染病、隐性传染病、精神病及皮肤病患者立即调离工作岗位，不得直接从事兽药生产。

5.7.2人员净化程序：
a、进入一般生产区：人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→进入一般生产区
b、进入万级、10万级洁净区：人员→门厅→更拖鞋→换工作鞋→脱外衣→穿一般工作服→在缓冲间洗手→换洁净工作鞋→脱一般工作服→穿无菌服→在缓冲间洗手、消毒→万级（10万级）洁净区。

5.7.3非本车间生产人员不得进入生产车间。

5.7.4一切操作人员必须经人净程序进入车间，日常养成良好的卫生习惯，做到勤剪指甲、勤理发、勤换衣服，任何人不准在车间吃食物、吸烟、吐痰。

5.7.5人员净化标准
5.7.6工作服标准
（六）本产品工艺过程中所执行的设备操作规程和岗位操作规程
穿心莲注射液工艺过程主要操作规程目录
以上标准操作规程已经批准生效。

(七)原辅料、中间产品和成品的质量标准和技术参数及储存注意事项
1 原料质量标准
引用《中华人民共和国兽药典》2010年版二部
标准文件名称：穿心莲质量标准
穿心莲检验操作规程
(八)半成品检查方法及控制
1、半成品的检查方法：
按照穿心莲注射液半成品质量标准进行控制。

pH：5.5～6.5
装量：10.0ml～10.5ml。

(九)需要进行验证关键工序及其工艺验证的具体要点
(十)包装要求、标签、说明书（附样本）与产品贮存方法及有效期 1 安瓿质量应符合GB2637－1995。

2 包装：外观大方，箱体工正，字迹清晰，不缺项少字。

包装数量：准确无误，装箱单（代合格证）填写完全，与实物相符，并有装箱人，复核人签字。

3 标签：标签粘贴工整，高度适中，不歪斜、无挂损。

印刷应符合标签管理办法要求，样本附后，并打印生产日期，批号，有效期限。

4 说明书：内容包括：批准文号、商标、品名、成分、规格、批号、作用与用途、用法与用量、注意事项、禁忌、贮藏方法、生产单位等。

5 产品贮存方法：密闭，在凉暗干燥处保存。

6
有效期：从生产之日算起，向后顺延两年。

(十一)原辅料消耗定额、技术经济指标、物料平衡以及各项指标的计算方法。

1 原辅材料消耗定额
2 技术经济指标
2.1 成品率：是指投入主药对成品入库数量与应生产的数量之比，应为95- 100% 。

成品率%=
包装成品数量 ×100%
理论产量
2.2 单耗：是指主料每万支消耗量
单耗=
总投料量
实际产量（万支）
2.3 收率
理论值：为按照所用的原料（包装材料）量，在生产中无任何损失或差错的情况下，得出的最大数量。

实际值：为生产中实际产出量、包括本工序正品产出量，废品量，生产中取样（留样）量，丢弃的物料（管道中收集的残余物）。

在生产过程中，如有跑料，散装后跌落在地上的物料，应及时通知质监员，详细记录损失数量及事故过程，其损失数加在实际值之内进行计算。

上工序移交下来的有效物料并经复核的数量，为下工序计算收率的理论值。

收率合格评判标准，灌装工序物料平衡计算的收率不低于97%；其他工序物料平衡计算的收率不低于98%；标签、说明书的物料平衡收率应为100%为合格。

凡物料平衡收率在范围之内就可转交下道工序。

凡物料平衡收率超出合格范围时，要查明原因，并由计算人填写《偏差处理记录》，按《生产过程偏差处理规定》进行处理。

物料平衡计算公式：
(十三)技术安全及劳动保护
1 按工艺规程和岗位操作法进行操作，不得擅自变动操作内容，如需更改时，应按审批程序，批准后变动。

2 同一时间、同一场所不得生产两种以上规格的产品。

3 对重点工艺控制点要严格把关，不合格的半成品不得流入下道工序。

4 进入生产岗位，必须按规定穿戴好工作衣、帽、鞋、手套、口罩，接触酸碱、高温蒸汽、液体的岗位，必须穿戴必要的防护用品，防止高温烫伤。

5 操作中如发生炸瓶、漏液、机械故障等，必须首先停车，再检排故障，排除故障后重新开车，严禁边开车边排故障。

6 压力容器如灭菌柜等，必须在规定的压力、温度下操作控制，更不得擅自脱岗。

7 所用的电机、皮带轮、传送带必须安装防护罩。

8 注意防火安全，纸箱、标签、易燃品周围严禁烟火，并要明显警示，车间内需配置消防器材，未经许可不得乱动。

9 禁止使用含有石棉的过滤器材。

10 车间应根据生产和人员安全的需要，各岗位按需配发劳动保护用品。

接触酸碱的岗位及相关岗位（如水处理、洗瓶）配发半筒工矿靴，及耐酸带衬里橡胶手套；接触高温气物的岗位（如灭菌、烘箱出盘），按月发放帆布手套。

11移动或检修电路、电线，必须有电工断电后进行。

各电器设备接地线应牢固可靠。

12 以紫外线灭菌的房间，开紫外线灯时，不得留人在紫外线下操作。

13 机械操作人员不得穿着宽大衣服或留长发。

(十四)劳动组织与岗位定员。

15 附录常用理化常数、换算表
15.1 名词表示：
密闭：系指将容器密闭，防止尘土及异物混入。

密封：系指将容器密封，以防止风化、吸潮、挥发或异物污染。

遮光：系指用棕色容器或其它不透光容器包装。

熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜材料封严，以防止空气与水份的侵入并防止污染。

15.2 法定计量单位，国际符号含义：
15.2.1 长度：以m(米)表示，或以其分数单位表示
米m 分米 dm
厘米 cm 毫米 mm
微米 um 纳米 nm
1m=10dm 1dm=10cm 1cm=10mm 1mm=103um
15.2.2 质（重）量
千克（公斤）kg 克 g
毫克 mg 微克 ug
1kg=1000g 1g=1000mg 1mg=1000ug
15.2.3 体积
升 L 毫升 mL
微升 uL
1L=1000mL 1mL=1000uL
15.2.4 压力: 以Pa(帕)或KPa（千帕）表示
1atm(标准大气压)=760mmHg=101.3Kpa
1KPa=1000Pa 1mmHg=133.322Pa
15.2.5百分比：百分比用符号“%”表示；纯度百分比系指重量的比例，溶液百分比系指溶液100ml中含有溶质若干g。

%(g/g)表示100g中含有若干g
%(mL/mL)表示100mL中含有若干mL
%(mL/g)表示100g中含有若干mL
%(g/mL)表示100mL中含有若干g
15.3乙醇未指明浓度时，均系指95%(mL/mL)的乙醇。

15.4 温度以“℃”表示
水浴温度，除另有规定外，均指98—100℃
热水系指70—80℃
室温系指10—30℃
15.5 阴凉处系指不超过20℃，凉处系指避光并且不超过20℃，冷处系指2－10℃。