药物化学药物设计的基本原理和方法
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 化学合成新方法 • 高通量筛选 在组合化学合成中，常用树脂作为载体。树脂球 的性质对合成质量与筛选影响很大，它首先需要 较低的与蛋白的结合性，使合成产物可以洗脱下 来，另外还要能承受合成中各种有机溶剂的侵蚀。 目前常用的树脂有聚二甲基丙烯酸胺型和聚乙烯 接枝聚苯乙烯型。 除了树脂之外，纸、棉线之类的纤维素也可用作 合成的载体。
9
四 从药物代谢产物中寻找
• 但有些药物却发生代谢活化化或产生其他 新的作用，转化为保留活性、毒副作用小 的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先 导化合物。 • 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻 找先导化合物的途径之一。
10
五 通过观察药物的临床副作用或者 老药新用
S N X H2C CHN(CH3)2 CH3 S N N R X R
8
二 从天然药物的活性成分中获得
• 从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出 具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主 要的来源。另外，某些微生物的代谢产物常常也 具有活性成分，人类已经 从细菌培养液中分离出 了不少抗生素。 • 目前，不少药物是直接从植物中提取的。如抗肿 瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药物利血平、 镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、 四环素、阿霉素等，这些均是天然产物的活性成 分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导 化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。
CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
第三章 药物设计的基本原理 和方法
1
第一节 概论
• • • • 药物化学的根本任务: 设计和发现新药 新药设计的目的： 寻找具有高效，低毒的新化学实体
2
药物设计方法
• 分子水平的药物设计又称为药物分子 设计（ Molecular drug design ），是 指通过科学的构思和理性的策略，研 究二维或三维的分子结构，构建具有 预 期 药 理 活 性 的 新 化 学 实 体 (new chemical entities)的分子操作。
24
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换， 作用相似。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替 换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心 律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差 别。
O H2N C O CH2CH2N(C 2H5)2 H2N O C NHCH 2CH2N(C 2H5)2
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
6
药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影 响的基本规律：药物构效关系
构效关系的基本理论和方法 过去，2D构效关系是优化先导化合物的常用方法 20世纪，90年代后，计算机辅助药物设计（CADD） 发展成为新型的药物设计手段。以药物作用靶点 的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技 术进行药物设计，大大加速了先导化合物的发现 速度。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
13
九 其他新发展的方法
• 1：反义寡核苷酸（Izant 1984年）是发现先导化 合物的新途径之一 • 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理 过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与 DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 • 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复 制，转录或翻译，理论上应为治本药物。
32
4．前药原理的意义
• ①改善药物在体内的吸收
• 举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可 成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大 的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提 高生物利用度。
氨苄青霉素
匹氨西林
33
• ②延长药物的作用时间 • 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸 收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸 酯分别可保持药效两周和四周；
30
三、前药原理(1959 Harper)
• 前药原理提出根据：百浪多息 • 1．药物结构修饰 • 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改， 以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 • 2．前药 • 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可 在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使 药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 • 3．前药原理 • 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称 为前药原理。
O
-2H +2H
C=O C=O HC HO—C—H
CH2OH [氧化型]
O
36
• ⑤改善药物的溶解度 • 举例：如氯霉素在水 中溶解度较小，制成 氯霉素丁二酸单酯钠 盐，则易溶于水，可 以制备成注射剂和眼 药水等剂型供临床使 用。
19
O NH2 X
O NH2
民间配方得到的抗癫痫的有效成分胡椒碱 桂皮酰胺衍生物 合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
20
侧链的同系化原理：增加或减少饱和碳原子数来改变分子大小
利福平
我国：利福喷丁 活性比原药强2-10倍
21
二 生物电子等排
• 1．电子等排体（1919 Langmuir) • 在药物结构改造和构效关系的研究中，把 具有外层电子相同的原子和原子团称为电 子等排体。N2和O2 • 1925年，Grimm理论广义化---氢化物取代 规律：具有相同价电子的原子和原子团 • -CH3,-OH,-NH2,-CH2-, -O-,
O
O
P N CH2CH2Cl NH
环磷酰胺
CH2CH2Cl
35
• ④提高药物的稳定性 • 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还 原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增 加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。
O=C
O=C
C—OH C—OH HC HO—C—H
CH2OH [还原型]
16
第三节 先导化合物的优化
• 药物设计的目的：设计活性高，选择性强， 毒副作用小的新药。 • 先导化合物：结构修饰 • 优化后：具有更理想的理化性质，或者具 更良好的药物动力学性质，或者提高了生 物利用度，或者选择性更高而毒副作用减 弱。
17
一 烷基链或环的结构改造
五环镇痛药吗啡
四环吗啡喃类
三环苯吗喃类
5
药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶 分子的确定和选择 • 药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶 (22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知 靶点的数量约450个。 • 目前新药设计集中在： 以受体为靶点：可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点：常常是设计酶抑制剂 以离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂或阻断剂
22
• 2．生物电子等排体（1925年，Friedman) • ①定义： • 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又 能产生相似生物活性的基团或分子都称为 生物电子等排体。
23
• ②类型： • ⑴经典生物电子等排体 • a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－ CH3等都有7个外层电子。 • b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、— CH2— 等都有6个外层电子。 • c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5 个外层电子。 • d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有 四个外层电子。
31
• 4；前药特征的三个方面： • A：无活性或活性低于原药 • B：原药与载体一般以共价键连接，但在体 内可断裂形成原药，此过程是简单的酸， 碱水解过程或酶促转化过程 • C：一般希望前药形成原药的速率是快速的， 以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但 当修饰原药的目的是为了延长作用时间， 则可设计代谢速度缓慢的原药。
普鲁卡因
普鲁卡因胺
举例：如苯妥英
NH C C O NH O
乙琥胺
CH3 C C2H5 O C CH2 C NH
25
C
O
• ⑵非经典生物电子等排体：一些原子或原子团尽 管不符合电子等排体的定义，但在相互替换时同 样产生相似或拮抗的活行。 • a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 • —CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2— • b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似 基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链 成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。
14
• 2 计算机辅助药物设计： • 当获得受体大分子的三维结构以及药物结 合部位的信息后，可以采用计算机分子模 拟技术，分子受体与药物结合部位的性质， 如静电场，疏水场，氢键作用等位点的分 布，分析药效团的分布，运用数据库搜寻 与受体作用位点相匹配的分子，可发现新 的先导化合物。
15
• • • •
4-苯基哌啶类
美沙酮
18
1935年美国有机化学家Fuson 插烯原理
• 若 母体化合物A-E1=E2 • 则插烯后A-B1=B2-E1=E2 • 根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后， 原子A总是与一个带正电的原子相连，因此原子A的 性质和功能可以保持不变。 • 减少双键及插烯规则后来被广泛用在合成上，在药 物设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入 一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质 发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生 物活性产生影响。
N N S
NCH2CH2OR CF3
R= H R= -CO(CH2)5CH3 R= --CO(CH2)8CH3
34
• ③提高药物的组织选择性
• 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿 瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥， 在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的 乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。
异丙嗪：抗过敏药
吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药
11
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
六 基于生物大分子的结构设计得到
• 通过CADD,世界20多 个实验室设计出HIV药 物 • 血管紧张素转化酶 （ACE）抑制剂 • 肾素紧张素转化酶 （RAS）
H2 HS C
O N CH3 COOH
12
卡托普利：对ACE的抑制作用很强
七 通过组合化学合成得到
7
第二节 先导化合物发现的方法和途径
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一 些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临 床使用的药物。发现先导化合物的途径和方法很 多，主要有以下几种：①通过随机发现；②从天 然产物的活性成分中发现；③以体内生命基础过 程和生物活性物质为基础而发现：④基于体内生 物转化的代谢产物而发现，⑤观察临床副作用而 发现：⑥基于生物大分子的结构而发现等。目前 发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的 大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。
9
四 从药物代谢产物中寻找
• 但有些药物却发生代谢活化化或产生其他 新的作用，转化为保留活性、毒副作用小 的代谢物，这样的代谢产物可成为新的先 导化合物。 • 研究药物代谢过程和发现活性代谢物是寻 找先导化合物的途径之一。
10
五 通过观察药物的临床副作用或者 老药新用
S N X H2C CHN(CH3)2 CH3 S N N R X R
8
二 从天然药物的活性成分中获得
• 从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出 具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主 要的来源。另外，某些微生物的代谢产物常常也 具有活性成分，人类已经 从细菌培养液中分离出 了不少抗生素。 • 目前，不少药物是直接从植物中提取的。如抗肿 瘤药长春碱、抗疟药奎宁。心血管药物利血平、 镇痛药吗啡，阿托品，由细菌发酵得到的青霉素、 四环素、阿霉素等，这些均是天然产物的活性成 分，可直接作为药物使用，同时又是良好的先导 化合物，可发展多种合成和半合成类的药物。
CH3
四种环为生物电子等排体
28
用生物电子等排体替换后，产生拮抗作用：如抗肿瘤药物氟尿嘧啶
用生物电子等排体替换后，毒性可能会比原药低
钙敏化类强心药硫马唑的毒性大
伊索马唑的毒性明显下降 29
用生物电子等排体替换后，还能改 善原药的药代动力学性质
头孢西丁
拉他头孢
氯碳头孢
增加了血药浓度，还延长了作用时间
3
药物设计的两个阶段
• 先导化合物的发现(lead discovery) • 先导化合物的优化(lead optimization)。
4
• 先导化合物(Lead compound, 又称原型物， 或先导物)，是通过各种途径或方法得到的 具有某种生物活性的化学实体。先导化合 物未必是可实用的优良药物，可能由于药 效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点， 不能直接药用，但作为新的结构类型，对 其进行进一步的结构修饰和改造，即先导 化合物的优化。在新药开发过程中，先导 化合物的发掘是一关键环节。也是药物设 计的一个必备条件。
第三章 药物设计的基本原理 和方法
1
第一节 概论
• • • • 药物化学的根本任务: 设计和发现新药 新药设计的目的： 寻找具有高效，低毒的新化学实体
2
药物设计方法
• 分子水平的药物设计又称为药物分子 设计（ Molecular drug design ），是 指通过科学的构思和理性的策略，研 究二维或三维的分子结构，构建具有 预 期 药 理 活 性 的 新 化 学 实 体 (new chemical entities)的分子操作。
24
意义： 这些电子等排体常以等价交换形式相互替换， 作用相似。 举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替 换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心 律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差 别。
O H2N C O CH2CH2N(C 2H5)2 H2N O C NHCH 2CH2N(C 2H5)2
3 综合技术平台： 最快速的方法。 LC MS/MS作为化合物分离和分析的工具。 与药理学，组合化学 的高通量筛选，计算机辅助 药物设计，分子生物学，受体学，及化学基因组 学等学科结合起来，可迅速和大量地确定具有不 同活性药物的基本母核，作为先导化合物。 • 目前，随着人类基因组的研究，大量的疾病相关 基因被发现，使得药物作用的靶标分子急剧增加， 为药物设计开辟了广阔前景。
6
药物设计时，需要考虑药物的结构对活性影 响的基本规律：药物构效关系
构效关系的基本理论和方法 过去，2D构效关系是优化先导化合物的常用方法 20世纪，90年代后，计算机辅助药物设计（CADD） 发展成为新型的药物设计手段。以药物作用靶点 的三维结构为基础，运用计算机分子图形模拟技 术进行药物设计，大大加速了先导化合物的发现 速度。
26
• 3．生物电子等排原理 • 利用药物基本结构的可变部分，以生物电 子等排体的相互替换，对药物进行结构的 改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒 副作用的理论称为药物的生物电子等排原 理。
27
CH2CH2NH2 HN
组胺
N N
CH2CH2NH2
CH2CH2NH2 N H N
N HN
CH2CH2NH2 N
13
九 其他新发展的方法
• 1：反义寡核苷酸（Izant 1984年）是发现先导化 合物的新途径之一 • 反义核苷酸能够与DNA或mRNA发生特异性结合，分 别阻断核酸的转录或转译功能，则会阻止与病理 过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种能与 DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。 • 所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复 制，转录或翻译，理论上应为治本药物。
32
4．前药原理的意义
• ①改善药物在体内的吸收
• 举例：如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可 成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大 的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提 高生物利用度。
氨苄青霉素
匹氨西林
33
• ②延长药物的作用时间 • 举例：如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸 收代谢快，药效只能维持一天；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸 酯分别可保持药效两周和四周；
30
三、前药原理(1959 Harper)
• 前药原理提出根据：百浪多息 • 1．药物结构修饰 • 保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改， 以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。 • 2．前药 • 结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可 在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使 药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。 • 3．前药原理 • 采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称 为前药原理。
O
-2H +2H
C=O C=O HC HO—C—H
CH2OH [氧化型]
O
36
• ⑤改善药物的溶解度 • 举例：如氯霉素在水 中溶解度较小，制成 氯霉素丁二酸单酯钠 盐，则易溶于水，可 以制备成注射剂和眼 药水等剂型供临床使 用。
19
O NH2 X
O NH2
民间配方得到的抗癫痫的有效成分胡椒碱 桂皮酰胺衍生物 合成简单，而且增强了抗癫痫的活性。
20
侧链的同系化原理：增加或减少饱和碳原子数来改变分子大小
利福平
我国：利福喷丁 活性比原药强2-10倍
21
二 生物电子等排
• 1．电子等排体（1919 Langmuir) • 在药物结构改造和构效关系的研究中，把 具有外层电子相同的原子和原子团称为电 子等排体。N2和O2 • 1925年，Grimm理论广义化---氢化物取代 规律：具有相同价电子的原子和原子团 • -CH3,-OH,-NH2,-CH2-, -O-,
O
O
P N CH2CH2Cl NH
环磷酰胺
CH2CH2Cl
35
• ④提高药物的稳定性 • 举例：如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还 原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增 加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。
O=C
O=C
C—OH C—OH HC HO—C—H
CH2OH [还原型]
16
第三节 先导化合物的优化
• 药物设计的目的：设计活性高，选择性强， 毒副作用小的新药。 • 先导化合物：结构修饰 • 优化后：具有更理想的理化性质，或者具 更良好的药物动力学性质，或者提高了生 物利用度，或者选择性更高而毒副作用减 弱。
17
一 烷基链或环的结构改造
五环镇痛药吗啡
四环吗啡喃类
三环苯吗喃类
5
药物设计中，需要考虑药物的作用靶点：靶 分子的确定和选择 • 药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶 (22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知 靶点的数量约450个。 • 目前新药设计集中在： 以受体为靶点：可分别设计受体的激动剂 和拮抗剂 以酶为靶点：常常是设计酶抑制剂 以离子通道为靶点：则可分别设计钠、钾 和钙离子通道的激活剂或阻断剂
22
• 2．生物电子等排体（1925年，Friedman) • ①定义： • 将凡具有相似的物理性质和化学性质 ，又 能产生相似生物活性的基团或分子都称为 生物电子等排体。
23
• ②类型： • ⑴经典生物电子等排体 • a．一价原子和基团 如F、Cl、OH、－NH2、－ CH3等都有7个外层电子。 • b．二价原子和基团 如O、S、—NH—、— CH2— 等都有6个外层电子。 • c．三价原子和基团 如—CH＝、—N＝等都有5 个外层电子。 • d．四价基团 如 ＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有 四个外层电子。
31
• 4；前药特征的三个方面： • A：无活性或活性低于原药 • B：原药与载体一般以共价键连接，但在体 内可断裂形成原药，此过程是简单的酸， 碱水解过程或酶促转化过程 • C：一般希望前药形成原药的速率是快速的， 以保障原药在靶位有足够的药物浓度。但 当修饰原药的目的是为了延长作用时间， 则可设计代谢速度缓慢的原药。
普鲁卡因
普鲁卡因胺
举例：如苯妥英
NH C C O NH O
乙琥胺
CH3 C C2H5 O C CH2 C NH
25
C
O
• ⑵非经典生物电子等排体：一些原子或原子团尽 管不符合电子等排体的定义，但在相互替换时同 样产生相似或拮抗的活行。 • a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 • —CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2— • b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似 基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链 成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。
14
• 2 计算机辅助药物设计： • 当获得受体大分子的三维结构以及药物结 合部位的信息后，可以采用计算机分子模 拟技术，分子受体与药物结合部位的性质， 如静电场，疏水场，氢键作用等位点的分 布，分析药效团的分布，运用数据库搜寻 与受体作用位点相匹配的分子，可发现新 的先导化合物。
15
• • • •
4-苯基哌啶类
美沙酮
18
1935年美国有机化学家Fuson 插烯原理
• 若 母体化合物A-E1=E2 • 则插烯后A-B1=B2-E1=E2 • 根据共轭效应的极性交替分布原理，在插烯前后， 原子A总是与一个带正电的原子相连，因此原子A的 性质和功能可以保持不变。 • 减少双键及插烯规则后来被广泛用在合成上，在药 物设计中，常用来优化先导化合物。当减少或插入 一个及多个双键后，药物的构型、分子形状和性质 发生改变，可影响药物与受体的作用，进而对其生 物活性产生影响。
N N S
NCH2CH2OR CF3
R= H R= -CO(CH2)5CH3 R= --CO(CH2)8CH3
34
• ③提高药物的组织选择性
• 举例：如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿 瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥， 在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的 乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。
异丙嗪：抗过敏药
吩噻嗪类抗精神病药：三环类抗抑郁药
11
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
六 基于生物大分子的结构设计得到
• 通过CADD,世界20多 个实验室设计出HIV药 物 • 血管紧张素转化酶 （ACE）抑制剂 • 肾素紧张素转化酶 （RAS）
H2 HS C
O N CH3 COOH
12
卡托普利：对ACE的抑制作用很强
七 通过组合化学合成得到
7
第二节 先导化合物发现的方法和途径
• 先导化合物是通过各种途径或方法得到的具有一 些生物活性的化合物，可进一步优化而得到供临 床使用的药物。发现先导化合物的途径和方法很 多，主要有以下几种：①通过随机发现；②从天 然产物的活性成分中发现；③以体内生命基础过 程和生物活性物质为基础而发现：④基于体内生 物转化的代谢产物而发现，⑤观察临床副作用而 发现：⑥基于生物大分子的结构而发现等。目前 发现先导化合物的新的进展还有通过组合化学的 大规模筛选或应用反义核苷酸技术等。