透皮贴剂的研制与工程化
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(5)人体药动学试验 男性健康受试者 采用双周期自身交叉设计 8 名受试者随机分为两组 一组口服给药 另一组 透皮给药 7 天后交叉 采用反相-HPLC 法测定人血浆中川芎嗪的浓度 结果见图 7 8 名受试者口 服 100mg 硫酸川芎嗪的 Cmax 为 807.3 281.8 ng/ml Tmax 为 0.35 0.14 h T1/2 为 1.90 0.26 h 8 名受试者使用川芎嗪贴片后 2-24 h 血药浓度维持在 140ng/ml 以上 T1/2 为 2.06 0.41 h
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Percent released (%)
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图 3. 睾酮贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 睾酮贴剂体外透皮试验结果见图 4
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Cumulated permeated amount (µg)
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Androderm
(2)制备工艺 将压敏胶用热融胶涂布机均匀涂布在防粘膜上 覆盖一层乙烯 醋酸乙烯共聚物 EVAc 膜 将处方量的高分子溶于水中 加入川芎嗪和丙二醇 充分搅拌 制备含药的凝胶 将含药凝胶定量加 在上述膜上 覆盖上背衬膜 热压密封 冲切即得 (3)体外释药 按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以采用 0.1mol/L 的盐酸溶液为释放介质 900ml 为释放介质 32 进行试验 结果见图 5
究其非胃肠道给药特别是透皮给药有较大的意义
酮洛芬透皮给药的优点有 药物作用于患处 局部药物浓度高 透皮给药只有 1%~3%的药物至
全身 可以减少该药口服时的胃肠道刺激等不良反应
(1)贴剂类型和材料的选择 由于该贴剂主要用于关节等活动部位 面积较大 70cm2 应选择骨架型的结构 背衬层选用有
弹性的无纺布 压敏胶选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物 SIS 型的热融压敏胶 防粘层选
摘 要
本文以研究工作中的实例介绍了骨架型和贮库型透皮贴剂的研制 包括结构的选择 材料的选定 及工程化方面的注意点
透皮贴剂的研制与工程化
王 浩 王雅珍 侯惠民
药物制剂国家工程研究中心 上海 200437
透 皮 贴 剂 透 皮 给 药 系 统 Transdermal delivery system, TDS 或 透 皮 治 疗 系 统 Transdermal therapeutic system, TTS 是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类 制剂 经过十多年的发展 我国的透皮贴剂的研究水平有了较高程度的提升 有不少品种如硝酸甘油 东莨菪碱 尼群地平 雌二醇 酮洛芬等取得新药证书 一些品种如秋水仙碱 妥洛特罗 川芎嗪 特仑特罗 睾酮等取临床研究许可 但由于透皮贴剂为特殊的给药系统 研制和生产中需要特定的材 料和设备 国内的水平与国外相比仍有相当大的差距 这直接导致了透皮贴剂在国内相当小的市场份 额
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Ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｐｅｒｍｅａｔｅｄ （ｕｇ）
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Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ＴＴＳ
Ｔｉｍｅ （ｈｒ） Ｍｏｒｈｕｓ Ｔａｐｅ
图 2. 本品透过人离体皮肤的试验 2.睾酮贴剂 睾酮 又名睾丸素 睾丸酮 为人体内天然分泌的雄激素 能促进男性器官及副性征的发育 成 熟 临床主要用于无睾症长期替代治疗 男性性腺机能减退症和老年性骨质疏松症等 睾酮易受胃肠 道的破坏 故口服无效 故研制其透皮贴剂 以期达到长时间的缓慢释药以维持平稳的血药浓度 (1)贴剂类型和材料的选择 由于该贴剂面积较小 10cm2 选择容易工业化生产的骨架型的结构 背衬层选用有阻隔性好的 内涂 PET 的无纺布 由于膏酮的透皮转运速率较低 故选择溶剂型的丙烯酸树脂压敏胶 因为该类 压敏稳定中可以加入较多的促渗剂而仍能维持良好的粘附力和内聚力 防粘层也选用阻隔性好的聚酯 膜 (2)制备工艺 取处方量的睾酮 加乙醇溶解 另取处方量的丙稀酸压敏胶 加入促渗剂 搅拌均匀 将上述乙 醇溶液缓缓加入其中 边加边搅拌 真空脱气去除气泡 将胶浆在防粘层上铺成厚度均匀的涂层 80 烘 30min 覆盖上背衬膜冲切成 3.3cm×3.03cm 即得 (3)体外释药 按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以 5%乙醇 900ml 为释放介质 32 进行 试验 结果见图 3
热融压敏胶以环保 稳定性好 易涂布等优点而成为发展的趋势 对于贮库型透皮贴剂 工艺路线复杂 要着重考察控释膜与压敏胶的相互作用 药物贮库加料的 准确度 2.批量要求 工程化时对批量有一定的要求 每批 50~200 万片 试验批不得少于上市批量的 1/10 最低不得 少于 25000 片 冲切时要尽量减少浪费
本文以研究工作中的实例 介绍了透皮贴剂的研制和工程化方面的一些成功经验 一 透皮贴剂类型的选择 透皮贴剂常见的类型有以下几种类型 1.可直接涂布于皮肤上的半固体 如凝胶剂 乳胶剂 乳 膏剂等 本文的讨论不涉及这一类 2.液态填装密封多层结构 又称贮库型 Reservoir type 3.骨架 控释型 本类型又可分为药物置于粘合剂层的 drug- in-adhesive 型 及药物直接与皮肤接触 外周涂 粘合剂的 matrix 型 在剂型设计时 主要应考虑药物的理化性质 透皮转运的速率 药物与压敏胶的相互作用 以及 工业化生产的可行性等 对于挥发性的药物 或透皮转运速率明显大于临床所需剂量的药物 应选择 贮库型结构 采用控释膜控制药物的释放 对于面积较大的贴剂 应选择骨架型的结构 二 透皮贴剂中的材料选择 透皮给药制剂为一新颖的给药系统 该类制剂的研制与生产 除了一般的药用辅料外 还需要胶 粘剂 背衬材料 防粘材料 控释膜材料 以及其它一些装置 如离子电渗 电致孔 超声促渗装置 等 1.常用的膜材料 背衬层 如聚乙烯 聚对二甲酸二乙酯 铝箔 无纺布等 其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的一 种背衬材料 具有阻隔性好的特点 具弹性的无纺布可用于面积较大的贴剂的背衬层 控释膜 主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVAc 聚氯乙烯 醋酸纤维素 硅橡胶 其中 EVAc 以 无毒 无刺激性 生物相容性好等优点得到了广泛的使用 2.常用的压敏胶 透皮给药系统中使用的胶粘剂常称为压敏胶 pressure sensitive adhesives, PSA) 既在轻微压力下 就可粘贴 剥离时没有残留的一类材料 常用的有丙烯酸树脂压敏胶 聚异丁烯类压敏胶 硅橡胶压 敏胶 热融压敏胶等 其中热融压敏胶以环保 稳定性好 易涂布等优点而成为发展的趋势 本中心近年来研制的透皮贴剂均以热融压敏胶为粘合剂
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Time (hr)
图 4. 本品 10cm2 与 Androderm(7.5cm2)体外透过人离体 皮肤的比较
四 贮库型透皮贴剂的研制－－川芎嗪贴剂
川芎嗪化学结构为四甲基砒嗪 是 70 年代中期以来国内临床治疗缺血性脑血管病的常用药物之 一 具有抑制血小板凝集 扩张血管 增加冠脉和脑血流 改善微循环等作用 口服半衰期较短 约
2.89 小时 将其制成透皮贴剂可以延长药的作用时间 (1)贴剂类型和材料的选择 由于川芎嗪为易升华的药物 故选择贮库型的结构较为合适 川芎嗪透皮制剂由 5 层构成 即
背衬层 药物不能渗透的含铝复合膜 储库层 由药物 高分子材料 丙二醇 水组成 控释层 聚
合控释膜乙烯 醋酸乙烯共聚物 EVAc 膜 胶粘层 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物 SIS 型的热融压敏胶 防粘层 聚酯防粘膜 川芎嗪透皮制剂与皮肤有效接触面积为 15cm2
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透皮
口服
图 7. 8 名受试者口服 100mg 磷酸川芎嗪及 30cm2 透皮给药 平均血药浓度-时间曲线 (24 时除去贴剂 测定消除相)
五 透皮贴剂的工程化 1.工艺路线选择 图 8
图 ８．骨架型贴剂的工艺流程 对于骨架型中的 drug- in-adhesive 型 TTS 有三种工艺路线 溶媒体系 水性乳剂体系和热溶胶 体系 溶媒挥发法具有 120 多年的应用经验 目前仍为广泛使用的工艺 但具有以下的缺点 使用有机 溶媒 成本高 能源消耗多 污染环境 残留物刺激皮肤 不适合挥发性药物 水性基质压敏胶采用水作为基质 克服了有机溶媒工艺的一些缺点 为第二代压敏胶 缺点是需 加入表面活性剂 去泡剂 增稠剂等 水不溶性药物不适合使用
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图 5. 川芎嗪贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 睾酮贴剂体外透皮试验结果见图 4
图 6. 磷酸川芎嗪透皮制剂裸鼠 1 大鼠 2 家兔 3 以及人离体皮肤 4 累积透过量 Q 与时间 t 关系图 (X SD n=6)
用聚酯膜
(2)制备工艺
取处方量的酮洛芬溶解于丙二醇和促渗剂的混合溶剂中 加至已加热至 90 熔融的压敏胶中 混
合均匀 在热融胶涂膜机上
成厚度均匀的涂层 覆盖上背衬膜冲切成 7cm×10cm 即得
(3)体外释药
按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以水 500ml 为释放介质 32 进行试验
结果见图 1
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溶出百分率（％）
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
时间（ｈｒ）
３．２０
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图 1. 酮洛芬贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 采用 Franz 透皮扩散池进行透皮试验 水浴温度 32 搅拌速度 500rpm 透皮面积 3cm2 接收
池体积 6ml 接收液为 40%聚乙二醇水溶液 将贴片剂粘贴于皮肤角质层 固定于接收池上 分别取 样 样品用高压液相色谱进行分析 结果见图 2
3.防粘材料
一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的膜作为防粘材料 在生产中 可以先将压敏胶涂布于防粘材料
上 再进行转移
三 骨架型透皮贴剂的研制
1.酮洛芬贴剂
酮洛芬为芳基烷酸类消炎镇痛药 具有镇痛 消炎及解热作用 用于类风湿性关节炎 风湿性关
节炎 骨关节炎 关节强硬性脊椎炎及痛风的治疗 大都为口服制剂 由于该药对胃肠道的刺激 研
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图 3. 睾酮贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 睾酮贴剂体外透皮试验结果见图 4
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(2)制备工艺 将压敏胶用热融胶涂布机均匀涂布在防粘膜上 覆盖一层乙烯 醋酸乙烯共聚物 EVAc 膜 将处方量的高分子溶于水中 加入川芎嗪和丙二醇 充分搅拌 制备含药的凝胶 将含药凝胶定量加 在上述膜上 覆盖上背衬膜 热压密封 冲切即得 (3)体外释药 按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以采用 0.1mol/L 的盐酸溶液为释放介质 900ml 为释放介质 32 进行试验 结果见图 5
究其非胃肠道给药特别是透皮给药有较大的意义
酮洛芬透皮给药的优点有 药物作用于患处 局部药物浓度高 透皮给药只有 1%~3%的药物至
全身 可以减少该药口服时的胃肠道刺激等不良反应
(1)贴剂类型和材料的选择 由于该贴剂主要用于关节等活动部位 面积较大 70cm2 应选择骨架型的结构 背衬层选用有
弹性的无纺布 压敏胶选用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物 SIS 型的热融压敏胶 防粘层选
摘 要
本文以研究工作中的实例介绍了骨架型和贮库型透皮贴剂的研制 包括结构的选择 材料的选定 及工程化方面的注意点
透皮贴剂的研制与工程化
王 浩 王雅珍 侯惠民
药物制剂国家工程研究中心 上海 200437
透 皮 贴 剂 透 皮 给 药 系 统 Transdermal delivery system, TDS 或 透 皮 治 疗 系 统 Transdermal therapeutic system, TTS 是指药物以一定的速率通过皮肤经毛细血管吸收进入体循环产生药效的一类 制剂 经过十多年的发展 我国的透皮贴剂的研究水平有了较高程度的提升 有不少品种如硝酸甘油 东莨菪碱 尼群地平 雌二醇 酮洛芬等取得新药证书 一些品种如秋水仙碱 妥洛特罗 川芎嗪 特仑特罗 睾酮等取临床研究许可 但由于透皮贴剂为特殊的给药系统 研制和生产中需要特定的材 料和设备 国内的水平与国外相比仍有相当大的差距 这直接导致了透皮贴剂在国内相当小的市场份 额
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Ａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄ ｐｅｒｍｅａｔｅｄ （ｕｇ）
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Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ ＴＴＳ
Ｔｉｍｅ （ｈｒ） Ｍｏｒｈｕｓ Ｔａｐｅ
图 2. 本品透过人离体皮肤的试验 2.睾酮贴剂 睾酮 又名睾丸素 睾丸酮 为人体内天然分泌的雄激素 能促进男性器官及副性征的发育 成 熟 临床主要用于无睾症长期替代治疗 男性性腺机能减退症和老年性骨质疏松症等 睾酮易受胃肠 道的破坏 故口服无效 故研制其透皮贴剂 以期达到长时间的缓慢释药以维持平稳的血药浓度 (1)贴剂类型和材料的选择 由于该贴剂面积较小 10cm2 选择容易工业化生产的骨架型的结构 背衬层选用有阻隔性好的 内涂 PET 的无纺布 由于膏酮的透皮转运速率较低 故选择溶剂型的丙烯酸树脂压敏胶 因为该类 压敏稳定中可以加入较多的促渗剂而仍能维持良好的粘附力和内聚力 防粘层也选用阻隔性好的聚酯 膜 (2)制备工艺 取处方量的睾酮 加乙醇溶解 另取处方量的丙稀酸压敏胶 加入促渗剂 搅拌均匀 将上述乙 醇溶液缓缓加入其中 边加边搅拌 真空脱气去除气泡 将胶浆在防粘层上铺成厚度均匀的涂层 80 烘 30min 覆盖上背衬膜冲切成 3.3cm×3.03cm 即得 (3)体外释药 按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以 5%乙醇 900ml 为释放介质 32 进行 试验 结果见图 3
热融压敏胶以环保 稳定性好 易涂布等优点而成为发展的趋势 对于贮库型透皮贴剂 工艺路线复杂 要着重考察控释膜与压敏胶的相互作用 药物贮库加料的 准确度 2.批量要求 工程化时对批量有一定的要求 每批 50~200 万片 试验批不得少于上市批量的 1/10 最低不得 少于 25000 片 冲切时要尽量减少浪费
本文以研究工作中的实例 介绍了透皮贴剂的研制和工程化方面的一些成功经验 一 透皮贴剂类型的选择 透皮贴剂常见的类型有以下几种类型 1.可直接涂布于皮肤上的半固体 如凝胶剂 乳胶剂 乳 膏剂等 本文的讨论不涉及这一类 2.液态填装密封多层结构 又称贮库型 Reservoir type 3.骨架 控释型 本类型又可分为药物置于粘合剂层的 drug- in-adhesive 型 及药物直接与皮肤接触 外周涂 粘合剂的 matrix 型 在剂型设计时 主要应考虑药物的理化性质 透皮转运的速率 药物与压敏胶的相互作用 以及 工业化生产的可行性等 对于挥发性的药物 或透皮转运速率明显大于临床所需剂量的药物 应选择 贮库型结构 采用控释膜控制药物的释放 对于面积较大的贴剂 应选择骨架型的结构 二 透皮贴剂中的材料选择 透皮给药制剂为一新颖的给药系统 该类制剂的研制与生产 除了一般的药用辅料外 还需要胶 粘剂 背衬材料 防粘材料 控释膜材料 以及其它一些装置 如离子电渗 电致孔 超声促渗装置 等 1.常用的膜材料 背衬层 如聚乙烯 聚对二甲酸二乙酯 铝箔 无纺布等 其中铝箔-聚乙烯复合膜是常用的一 种背衬材料 具有阻隔性好的特点 具弹性的无纺布可用于面积较大的贴剂的背衬层 控释膜 主要有乙烯-醋酸乙烯共聚物 EVAc 聚氯乙烯 醋酸纤维素 硅橡胶 其中 EVAc 以 无毒 无刺激性 生物相容性好等优点得到了广泛的使用 2.常用的压敏胶 透皮给药系统中使用的胶粘剂常称为压敏胶 pressure sensitive adhesives, PSA) 既在轻微压力下 就可粘贴 剥离时没有残留的一类材料 常用的有丙烯酸树脂压敏胶 聚异丁烯类压敏胶 硅橡胶压 敏胶 热融压敏胶等 其中热融压敏胶以环保 稳定性好 易涂布等优点而成为发展的趋势 本中心近年来研制的透皮贴剂均以热融压敏胶为粘合剂
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图 4. 本品 10cm2 与 Androderm(7.5cm2)体外透过人离体 皮肤的比较
四 贮库型透皮贴剂的研制－－川芎嗪贴剂
川芎嗪化学结构为四甲基砒嗪 是 70 年代中期以来国内临床治疗缺血性脑血管病的常用药物之 一 具有抑制血小板凝集 扩张血管 增加冠脉和脑血流 改善微循环等作用 口服半衰期较短 约
2.89 小时 将其制成透皮贴剂可以延长药的作用时间 (1)贴剂类型和材料的选择 由于川芎嗪为易升华的药物 故选择贮库型的结构较为合适 川芎嗪透皮制剂由 5 层构成 即
背衬层 药物不能渗透的含铝复合膜 储库层 由药物 高分子材料 丙二醇 水组成 控释层 聚
合控释膜乙烯 醋酸乙烯共聚物 EVAc 膜 胶粘层 苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物 SIS 型的热融压敏胶 防粘层 聚酯防粘膜 川芎嗪透皮制剂与皮肤有效接触面积为 15cm2
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图 7. 8 名受试者口服 100mg 磷酸川芎嗪及 30cm2 透皮给药 平均血药浓度-时间曲线 (24 时除去贴剂 测定消除相)
五 透皮贴剂的工程化 1.工艺路线选择 图 8
图 ８．骨架型贴剂的工艺流程 对于骨架型中的 drug- in-adhesive 型 TTS 有三种工艺路线 溶媒体系 水性乳剂体系和热溶胶 体系 溶媒挥发法具有 120 多年的应用经验 目前仍为广泛使用的工艺 但具有以下的缺点 使用有机 溶媒 成本高 能源消耗多 污染环境 残留物刺激皮肤 不适合挥发性药物 水性基质压敏胶采用水作为基质 克服了有机溶媒工艺的一些缺点 为第二代压敏胶 缺点是需 加入表面活性剂 去泡剂 增稠剂等 水不溶性药物不适合使用
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图 5. 川芎嗪贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 睾酮贴剂体外透皮试验结果见图 4
图 6. 磷酸川芎嗪透皮制剂裸鼠 1 大鼠 2 家兔 3 以及人离体皮肤 4 累积透过量 Q 与时间 t 关系图 (X SD n=6)
用聚酯膜
(2)制备工艺
取处方量的酮洛芬溶解于丙二醇和促渗剂的混合溶剂中 加至已加热至 90 熔融的压敏胶中 混
合均匀 在热融胶涂膜机上
成厚度均匀的涂层 覆盖上背衬膜冲切成 7cm×10cm 即得
(3)体外释药
按中国药典 2000 版附录药物释放度试验第 3 法进行 以水 500ml 为释放介质 32 进行试验
结果见图 1
１１０
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溶出百分率（％）
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图 1. 酮洛芬贴剂的体外释药试验 (4)体外药物透皮试验 采用 Franz 透皮扩散池进行透皮试验 水浴温度 32 搅拌速度 500rpm 透皮面积 3cm2 接收
池体积 6ml 接收液为 40%聚乙二醇水溶液 将贴片剂粘贴于皮肤角质层 固定于接收池上 分别取 样 样品用高压液相色谱进行分析 结果见图 2
3.防粘材料
一般采用涂有石蜡或二甲基硅油的膜作为防粘材料 在生产中 可以先将压敏胶涂布于防粘材料
上 再进行转移
三 骨架型透皮贴剂的研制
1.酮洛芬贴剂
酮洛芬为芳基烷酸类消炎镇痛药 具有镇痛 消炎及解热作用 用于类风湿性关节炎 风湿性关
节炎 骨关节炎 关节强硬性脊椎炎及痛风的治疗 大都为口服制剂 由于该药对胃肠道的刺激 研