骨关节炎-中文综述

题目骨关节炎关节软骨研究进展

作者

摘要

归纳了。。。研究中的关键问题

指出了。。。及其。。。研究的主要进展

讨论了。。。的类型、影响因素、过程机理和描述方法

在此基础上，对。。。规律的研究前景进行了展望

关键词

前言

骨关节炎（OA）是受多因素影响的慢性进行性非炎症退行性的关节疾病，常会累及肌肉骨骼的疾病，以软骨、软骨下骨和滑膜的病理改变为主（1）。软骨细胞是关节软骨在OA病理生理中的关键细胞，也是软骨内骨化正常的骨骼发育、关节软骨的保护和关节运动功能的维持的关键因素。此外软骨细胞分泌细胞外基质，保护组织免受关节软骨的破坏。说明关节软骨与OA 的发生发展密切相关。目前对OA治疗主要是缓解疼痛，无明确有效的针对改善关节软骨病情和理想的消炎止痛药。因此，探讨关节软骨在OA中的病理机制将有巨大的临床价值。

正文

1.OA的病理生理

OA可由多种病因引起，尤其与高龄相关，继而导致骨和软骨的降解和修复的过程。然而，对于这些骨和软骨相互作用的变化是否有一个共同的通路，还需要研究者们不断探索。

1.1软骨细胞的调节

软骨细胞在OA中非常重要，与骨骼发育、关节软骨的保护与关节运动紧密相关。在原代人类软骨细胞，其中一个信号瀑布是由胶原II和其释放的细胞因子介导的，包括白介素（IL）-6，同时响应细胞因子产生基质金属蛋白酶（MMPs）。死亡的软骨细胞会减少软骨的细胞构成，剩余的软骨细胞被细胞因子和生长因子激活，促进分解和使细胞分化异常，如抑制IL-1导致细胞外基质（ECM）降解（18）。天然胶原主要包括MMP-1、MMP-8和MMO-13，其中MMP-13是软骨细胞终末分化的早期标志物。

1.2关节软骨的降解

刺激软骨细胞外基质的两个关键分子是II型胶原（如MMPs）和蛋白聚糖（如聚蛋白多糖酶，ADAMTS），由软骨细胞镶嵌在基质中，也被蛋白水解酶降解。它的降解导致关节软骨基质的丢失。蛋白聚糖被蛇毒去整合素和金属蛋白酶结构域调控，主要通过ADAMTS-4和ADAMTS-5实现。

MMPs和ADAMTS在软骨降解介导ECM丢失中可能是最重要的酶。此外，MMP-13和ADAMTS-5可通过促进分解信号使OA改变，同时也可以调节合成信号维持软骨内环境的稳定。

I型胶原是第一个被描述的人源化OA软骨中诱导的基质分子，可在OA中观察到其上调。

此外，DDR家族代表细胞表面酪氨酸激酶受体和一些纤维状胶原的交互，以两种形式存在，DDR1和DDR2。II型胶原更加特异性的与DDR2结合。DDR2是OA软骨降解中的中央调节分子，也与压力途径相关，通常包括IL-6，作为促炎细胞因子的原型，通过原代人类软骨细胞预处理再由II型胶原释放（28）。

1.3关节软骨的合成

在OA中，异常骨质密度是软骨下骨（SB）的特点，是成骨细胞功能障碍的征象。SB破骨细胞代谢异常影响了关节软骨的进行性退化。成骨细胞和破骨细胞之间的平衡被认为是软骨细胞对软骨的保护作用，也是SB和其他骨骼部位合成和分解代谢的细胞效应。骨关节炎的改变导致软骨下骨重塑的激活和扩大。

人体健康时，软骨细胞从正常关节中分离，并抑制成骨细胞的分化；患关节炎时，软骨细胞从OA的关节中分离，并促进成骨细胞的分化。两者都是通过直接和间接的细胞相互作用机制。目前的研究证明，OA中的软骨细胞通过ERK1/2依赖途径刺激软骨下骨的成骨细胞代谢。在矿化作用中，ERK1/2有助于控制SBO表型变化。

OPG/RANK/RANKL是一个众所周知的骨骼重塑调控系统，它与软骨细胞的动态平衡相关。高水平的滑液骨保护素（OPG）和增加的血清RANK/OPG比值，在原发性膝关节炎中与疾病的严重程度相关。至于其他，RANKL、TNF-a或IL-6也可能参与其中。它们是由发炎的滑膜组织和OA软骨中产生，并且含量很高，已知的是它们在骨吸收中起作用。

作为DAN/Cerberus蛋白家族的一员，硬化蛋白（SOST）在关节软骨细胞中表达。在羊和老鼠的模型中，SOST在软骨矿化中心区域的表达显著提高。骨细胞SOST在羊OA的软骨下骨中是局限性下降，与骨质硬化相关。SOST作为Wnt信号传导强有力的抑制因子，是通过与LRP5/6结合和分解MMP和ADAMTS的表达实现的。同时通过IL-1a观察到mRNA水平在体外上调，但蛋白多糖、II型胶原和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）减少（50）。在OA中，抑制IL-1诱导的软骨退化，SOST在正常软骨中调节基因表达，基因在软骨中表达增加而在软骨下骨中降低。

已经证实OA具有增加骨矿物质密度（BMD）能力，即使是远离OA发病区域的骨骼位置骨矿物质密度也会增加。这显示OA与降低骨折风险相关，甚至是远离OA的区域。这可能表明骨强度在全身均有作用，特别是在含有丰富骨皮质的区域（51）。

也有研究者指出，在OA后期出现机械诱导骨重塑，可能会导致硬化，包括骨板增厚和骨小梁的形成增加。

1.4 炎症作用

由骨组织产生的炎症细胞因子和调节因子在OA的发病机制中发挥着重要作用。这些细胞因子以自分泌或旁分泌的方式刺激它们的产物和诱导软骨细胞产生蛋白酶、趋化因子、一氧化氮（NO）和类花生酸类物质，如前列腺素、白三烯。这些炎症介质在软骨内的作用主要是推动分解途径，抑制基质的合成和促进细胞凋亡。炎症介质由滑膜分泌，如IL-1、肿瘤坏死因子（TNF-1）、转化生长因子（TGF-β），调节关节软骨的变性。

IL-1β和TNF-α分别是IL-1β转化酶（ICE）和TNF-α转化酶（TACE）的下游因子，这一点为未来小分子抑制剂治疗提供依据。除了IL-1β和TNF-α，其他细胞因子，包括IL-6、IL-15、IL-17、IL-18、IL-21、白血病抑制因子和IL-8（一种趋化因子）也被证明与OA相关，并可能成为有针对性的治疗的靶点（53）。

CXC和CC趋化因子产物在发生OA软骨处增加。CXC是细胞因子中一个独特的家族，以一种完全不同的方式调节血管生成。CC能诱发细胞因子的迁移，包括IL-8、单核细胞趋化蛋白-1和RANTES。此外，单核细胞趋化蛋白-1和RANTES促进软骨细胞代谢活动，包括诱导一氧化氮合酶，增加MMP-3表达，抑制蛋白聚糖的合成和增强蛋白聚糖的释放。

细胞因子如IL-1β被大家广泛认为是调控OA机制的关键因子，它调节蛋白水解酶、细胞因子、NO、前列腺素和其他介质和组织炎症效应物的合成以及驱动软骨损伤（54），如上调MMP在滑膜细胞和软骨细胞中的表达。在OA中，IL-6是另一个重要的促炎细胞因子。有研究报道，与健康对照组相比，IL-6mRNA表达水平在OA的滑液中浓度明显增高，在软骨中增加10倍（57）。IL-6已被证明可刺激MMP，抑制蛋白多糖，依赖于DDR2受II型胶原刺激而释放（58），调节MAP激酶p38、JNK、ERK和转录因子NFκB信号转导通路。在软骨细胞中，IL-6是IL-1、COX-2依赖性诱导TNF-α、iNOS和MMP13的调节器。转录因子AP1受p38和JNK的调节，它与NFκB一起诱导ECM降解和抑制重要基质成分的合成。总之，IL-6在滑膜组织炎症细胞中的增加能维持OA的发病机制。