新药设计与开发

新药设计与开发
1.创制新药的4个阶段为新药研究过程,新药的注册申请先导化合物的发现，先导化合物的优化。

2.NEC是一个新颖的、可申请专利的化合物，能以一种安全、有效的方式治疗疾病。

3.双前药是无活性的药物分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。

4.电子等排体是指含有相同的原子数和价电子、体积相近的分子或离子。

5.药物受体相互作用的化学本质是药物一受体之间通过化学键形成药物-受体复合物。

6.定量构效关系中Hansch方法常用的参数有电性参数，疏水性参数，立体参数。

7.经典的电子等排体是指外层电子数相同的原子或基团以及环等价的元素。

8.药物的基本属性是安全性，有效性，质量可控性。

9.受体是一个大分子或大分子复合物，它具有高度结构选择性，的激动剂结合，并随之产生一系列的特定反应。

10.药效团是药效团元素的组合。

药效团元素是指对活性化合物与受体结合以及对化合物的活性有重要影
响的一个原子或一组原子。

11.构成RNA,DNA的糖分别为核糖和脱氧核糖。

二. 名词解释
1.合理药物设计：基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。

2.脂水分配系数：P=Co/Cw 化合物在互不相溶体系中分配平衡后，有机相的浓度与水相中的浓度的比值。

3.先导化合物：指具有某种生物活性的化合物。

4.双前药：无活性的分子在体内经过两步转化释放出有活性的药物。

5.前药：是母体药物经化学结构修饰得到的无生物活性的衍生物，在体内通过酶或非酶的转化，释放出有活性的药物。

三. 简答题
1.论述先导化合物的发现途径有哪些？
答：广泛筛选、意外发现、基于机理的药物设计、从现有药物中获得、由药物副作用发现新的先导化合物、通过化合物代谢研究得到新的先导化合物、以现有突破性药物作为新的先导化合物。

2.前药设计的主要目的是什么？
答：1）解决药物通过生物膜吸收不完全的问题。

2）因首过代谢引起的药物生物利用度不高的问题
3）解决当希望药物作用时间长时，因药物吸收排泄过快的问题。

4）解决药物的局部刺激或分布到非耙器官引起毒性的问题。

5）解决药物选择性不高的问题。

3.药物产生药效的决定因素。

答：
四. 论述题
1.论述先导化合物的发现途径和优化方法。

答:（一）天然产物
1. 植物来源
2. 微生物来源
3. 内源性活性物质
4. 动物、海洋生物等体内活性成分
（二）合理药物设计
基于生理病理知识基础上，以酶受体、离子通道及核酸等为靶点，设计药物的化学结构。

（三）以现有药物为基础发现新药
1. 现有药物的结构改造
2. 利用药物副作用开发新药
（四）通过代谢物研究发现新药
（五）组合化学方法产生先导物
（六）幸运发现
（七）基于生物大分子结构和作用机理设计先导物2.简述药物从发现到上市的一般过程
对化合物进行广泛筛选发现先导物
先导物的优化，确定候选药物
临床前研究：制剂稳定性的研究，代谢、药动学的研究，毒理学研究，化学过程的研究进一步的生物学评价整理资料，申请进行临床研究
I期：安全性
II期：有效性
III期：确定药物的有效性和不良反应
3.举例说明前药在药物设计中的应用。

答：例1: 氨苄西林口服生物利用度低，将羧基成酯得到匹氨西林，体内吸水容易进行，在血液迅速产生原药氨苄西林发挥作用。

例 2: 将肾上腺素分子中的酚羟基成酯修饰得到地匹福林减少肾上腺素在局部应用时引起的对心脏的副作用。

例3: 将地塞米松分子中21位羟基与磷酸成酯，得到地塞米松磷酸酯钠盐，可提高其水溶性，用于静脉给药。

例4: 甲硝唑分子中羟基与磷酸成酯增加其水溶性。

例5: 将支气管舒张剂特布他林分子中的酚羟基与N, N-二甲基甲酸成酯修饰得到前药班布特罗避免了首过代谢，提高了药物的活性及其选择性。

例6: 改善药物在特定部位的释放举例说明利用前药原理提高某些药物在脑部组织的持续释放。

利用二氢吡啶为载体（N-甲基二氢吡啶甲酸）与含有－NH2 的药物形成酰胺前药，提高了药物的脂溶性，使该前药在体内迅速分布于脑内及全身，然后被酶促氧化成季铵盐，除脑以外的其他组织的季铵盐迅速从体消除，而在脑内的季铵盐酰胺键被酶促裂解较慢，达到在脑内持续释放母体药物的目的。

例7: 掩盖药物的不良气味如氯霉素分子中的羟基与棕榈酸成酯得到氯霉素棕榈酸酯，无味氯霉素。

例8: 前药修饰
将奋乃静分子中的羟基修饰成为庚酸酯在体内缓慢释放出母体药物奋乃静而达到延长作用时间的目的。

例9: 将两个药物拼合制成前药而发挥协同作用
例如将氨苄西林与舒正坦拼合成为前药舒他西林，进入体内后经酯酶分解为氨苄西林和舒正坦发挥药物配伍作用，增强氨苄西林的抗菌活性。