血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤诊治进展(张伟京)

AITL基因表达谱-可评估预后
Evaluation of a prognosticator in AITL. (A) Differentially expressed genes between the good ( 3y OS) and poor ( 3y OS) prognostic groups of AITL.(B) Kaplan-Meier plots for AITL risk groups using the 15-gene predictor.
内容提要
病因学 病理学 临床特征 治疗策略
联合化疗/靶向免疫治疗/干细胞移植
307医院淋巴瘤科的经验 问题与展望
病因学、病理学特点
AITL致病因素
＊药物史：尤其抗生素
＊感染因素：细菌、真菌、病毒感染 如结核、隐球菌、EBV、HHV-6/-7/-8、人类T淋巴细胞病毒等 EBV：＞95%与EBV感染密切相关 HHV-6：非直接致病因素 HHV-8：与AITL无因果关系 ＊机体免疫功能：AITL本身免疫功能缺陷，易继发感染
鉴别：AITL与PTCLu
免疫表型：
AITL n=115 阳性例数 CXCL13 CD10 BCL-6
AITL
PTCL n=30 阳性例数 8 1 1
PTCLu
Baidu Nhomakorabea
阳性率（%） 96.5 50.4 78.3
阳性率（%） 26.7 3.3 3.3
P值 0.000 0.000 0.000
111 58 90
Blood,2010,115: 1026-1036.
EBV与人类肿瘤
＊ EBV：嗜淋巴细胞的DNA疱疹病毒 与B细胞膜上CD21结合感染B细胞 ＊ 与EBV相关的人类肿瘤： 鼻咽癌 霍奇金淋巴瘤 非洲型Burkitt’s淋巴瘤 鼻型NK/T细胞淋巴瘤 AITL
AITL病理发生的可能机制-EBV致病假说
Blood,2002;99:627-633.
AITL免疫组化特征
＊免疫组化：CD3、CD45RO、CD10、BCL6、CXCL13、CD21、CD20、 PD-1和Ki-67 ＊独特特征：表达滤泡树突状细胞标记CD21、CD23或CD35 ＊CD10：确诊AITL客观标准，与其他T细胞疾病鉴别 正常外周T细胞、反应性增生淋巴细胞、结节性外周T细胞淋巴瘤细胞不表达 ＊CXCL13：仅表达于生发中心辅助性T细胞，支持AITL来自T辅助细胞 ＊程序死亡蛋白-1（PD-1)：CD28受体家族成员，调节细胞免疫，高表达
Current opinion in Hematology,2007;14:348-353.
AITL发病机制-肿瘤细胞与微环境
关注：EBV+AITL相关B细胞淋巴瘤
作者 1998年 Matsue 2002年Park s 2006年 Haley 2007年Attyalle 2008年Weisel 2008年 Zettl 2010 Takahashi 病例 2例：合并大B细胞淋巴瘤，1例EBER(+)，1例EBER(-) 1例：自体移植1y后，EBV相关B细胞淋巴瘤，RCHOP×4周期，CR 1例：确诊AITL 56m后发现DLBCL 7/31例（23%）：EBV相关B细胞淋巴瘤（5例DLBCL，2例经典型HD） 1例：阿仑单抗、氟达拉滨治疗后，合并EBV相关DLBCL 170例：10例伴EBV(+)大B细胞增生，仅3例继发EBV相关B细胞淋巴瘤 1例：化疗2周期后SD，全血细胞减少，2年后小肠DLBCL
EBV+AITL相关B细胞淋巴瘤的特点
＊发病率：很低，目前世界报道18例 ＊发生于：结内/结外 ＊警惕：大细胞转化时是否合并EBV-相关B细胞淋巴瘤! ＊原因：本身免疫功能异常，化疗后免疫抑制 ＊治疗：应用美罗华有效，尚待研究
CD20 EBER
AITL rich in B-cell blasts highlighted by CD20 immunostaining
血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 诊治进展
张伟京 军事医学科学院附属307医院淋巴瘤科
美国T细胞淋巴瘤发病情况
1314例T细胞淋巴瘤，AILT占18.5%
Los Angeles, CA.October 4,2008
中国85家医院上传淋巴瘤病例26224例
09年8月-10年08月份NHL-T亚型分类数量比例图
非特殊性（PTCL-NOS), 710, 19.03%
成人T细胞白血病, 21, 0.56%
AITCL 10.8% 404, 10.83%
结外NK/T 细胞淋巴瘤, 1123, 30.10% 间变性大细胞（ALCL)ALK-, 196, 5.25% 间变性大细胞（ALCL)ALK+, 263, 7.05%
血管免疫母细胞性（AILT),
AITL预后相对较差
343例T细胞淋巴瘤，6～8周期CHOP/CHOEP方案 AITL 5y OS＜45%，5y EFS＜30%
Blood,2010;116(18):3418-3425.
认识AITL-螺旋式上升
＊1974年Frizzera，血管免疫母细胞淋巴结病伴异常蛋白血症 (angioimmunoblastic lympgadenopathy with dysproteinemia,AIL-D) ＊1975年Lukes，血管免疫母细胞性淋巴结病 (immunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia, AILD) ＊1979年Lennert，淋巴肉芽肿病X(lymphogranulomatosis X) ＊1992年Kiel分类，被称为AILD型T细胞淋巴瘤 ＊1994年REAL分类，正式命名 AITL ＊2001年WHO分类，采纳 AITL 名称
Clinical Advances in Hematology & Oncology,2008;899-908.
AITL实验室检查
实验室检查 LDH升高 β2-MG升高 高丙种球蛋白血症 ESR增快 贫血 血小板减少 淋巴细胞减少 低白蛋白血症 嗜伊红细胞增多症 Coombs试验（+） 单克隆丙种球蛋白病 发生率（%） 66～76 66 50～83 45 40～65 20 42～49 50 32～39 9～33 8
源自华西医大资料
AITL和PTCL-NOS的基因特征不同
Blood, 2007;109:4952-4963
AITL基因表达谱-PTCL及NKCL 144例，其中AITL36例
Normal T and NK cells, cell lines, and PTCL cases classified by unsupervised hierarchical clustering: Major entities of PTCL form tight clusters with cases of PTCL-NOS and other rare entities interspersed. Blood,2010,115: 1026-1036.
临床特征
AITL临床特征
＊老年：60～70岁，男:女＝1.3～ 0.7:1 ＊少发：占NHL 1%～2% 占PTCL 10%～20% ＊预后差：中位生存＜3y 5y OS 30%～35%，CR＜50% ＊典型症状：淋巴结肿大，皮疹， B症状，肝脾大，浆膜腔积液等
特征 Ann Arbor stage III～IV B组症状 ECOG评分≥2 大肿块 (≥10cm) 多关节炎/关节痛 结外受侵 脾受侵/肿大 肝脏受侵/肿大 骨髓受侵 皮肤受侵/皮疹 >1个结外 胸水/腹水 孤立的结外病变 发生率（%） 81～97 64～85 46～72 26 12～18 55～73 25～72 47～61 21～58 46 26～42 1
AITL:CXCL13的意义
疾病 AITL ALCL PTCLu NK/T 例数 22 12 10 7 PD-1(+)例数 22(100％) 0(0) 1(10％) 0(0) CXCL13(+)例数 22(100％) 1(8％) 0(0) 1(14％)
Tonsil with follicular hyperplasia and germinal center formation.
AITL病理学：起源于生发中心辅助T细胞
＊淋巴结结构部分破坏 ＊血管：树枝状，高内皮静脉增生 ＊血管周围单形性/多形性T细胞浸润 ＊CD21+CD35+滤泡树突状细胞（FDC）增生 ＊多克隆性B细胞增生 ＊上皮样细胞、嗜酸粒细胞、浆细胞等浸润
AITL淋巴结结构破坏程度分为3型
＊I型(图A-B)：占20% 淋巴结结构保留，FDC局灶性增生 ＊Ⅱ型(图C-D) ：占30% 淋巴结正常结构消失，部分滤泡FDC增生 明显 ＊Ⅲ型(图E-F) ：占50% 淋巴结正常结构完全消失，FDC不规则增生
Clinical Advances in Hematology & Oncology,2008;899-908.
常规化疗
• 蒽环类药物为基础 • 尚无标准方案
2008年Alizadeh 常规化疗总结
作者 Pangalis Sigert 方案 COP/COPP/B-COP COPBLAM/IMVP16 Pred±CT CHOP-like Cladribine CHOP-like GEM-P Anthracycline based CHOP-like CHOP/CHOPE CHOP 治疗时间 1st &≥ 2ndline 1st line 1st &≥ 2nd line 1st &≥ 2nd line ≥ 2nd line 1st line ≥ 2nd line 1st line 1st line 1st line 1st line AITL/total 13/13 11/11 28/28 33/33 7/7 25/25 5/16 65/65 157/157 28/28 31/31 ORR/CR(%) 随访(m) 100/77 91/64 86/29 NA/60 57/29 92/68 69/19 86/65 NA/46 NA NA/25 60 28 28 46 12 38 17 NA 68 43.8 NA 疗效 OS 60m 3y OS 28% OS 11m 5y OS 36% NA 3y OS 57% 1y OS 68% 5y OS 25% 5y OS 33% 3y OS 67.5% 2y OS29%
showing EBV infection (EBER in situ hybridization)
鉴别：AITL与PTCLu
形态学： ＊ 结构的破坏对鉴别无意义 ＊ 内皮肿胀的增生血管较重要 ＊ 透明细胞：45.2% vs 40% ＊ 背景细胞的差异：嗜酸粒细胞 ＊ 免疫表型：CXCL13、CD10、BCL-6
Double immunostaining for CXCL13 (brown) and PD-1 (red).
Am J Clin Pathol,2009;131:33-41.
AITL分子遗传学特征
＊ 50%～75%病例 EBER（+） ＊ TCR-γ基因克隆性重排（83%） ＊ 多克隆性IgH基因重排（30%）
CD3
CD10
CD20/CD10
CD21
AITL:CXCL13的意义
＊特性：化学趋化因子 由正常滤泡内辅助T细胞通过CD28和TCR共刺激作用产生 ＊作用机制： 1. 刺激高内皮静脉捕获B细胞，动员B细胞进入淋巴结生发中心 2. 诱导滤泡树突状细胞（FDC）增生和B细胞活化 ＊意义： 1. 解释了AITL特征性改变：FDC网状增生、多克隆性B细胞增生、异常蛋白血症 2. CXCL13与PD-1共表达：提示AITL瘤细胞起源于生发中心T辅助细胞
皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤, 肠病性T细胞淋巴瘤, 55, 47, 1.26% 1.47% 肝脾T细胞淋巴瘤, 15, 0.40% 其他类型T细胞淋巴瘤, T-LBL, 481, 12.89% 306, 8.20%
MF/SS, 57, 1.53%
原发皮肤外周T细胞淋巴瘤 罕见型, 16, 0.43%
原发皮肤CD30+T淋巴细胞增 殖性疾病, 37, 0.99%