四、抗菌和抗病毒药药理——抗菌增敏剂在逆转MRSA耐药性中的作用及其作用机制

细菌 生长 曲线 呈 药物 浓度 依赖 性 。结 论 ：合 成 的新 型香 豆 素类 化合 物 对 抗 生 素 敏感 金 黄 色 葡 萄 球菌 和耐 药 金黄 色葡 萄球 菌均 有 明显 抑 菌作 用 ，有 望后 期 进 一 步 开 展 药效 学 、药代 学 研 究 和 安
全性 评价 ，将 其研 发 为创新 性 强 的抗 多重耐 药 细菌新 型药 物 。
高 。因此 ，为 了 寻找 到 更 加有 效 的抗 ＭＲＳ Ａ 药物 或 逆 转 ＭＲ Ｓ Ａ 的耐药 性 ，ＭＲＳ Ａ 的耐 药 性及
耐 药机 制 等相 关研 究 备 受 重 视 。我们 发 现 青 蒿 琥 酯 （ Ａｒ ｔ ｅ ｓ ｕ ｎ ａ ｔ ｅ ，ＡＲ Ｔ） 可 以增 强 多 种抗 菌药 物 对 多种 细菌 的抗 菌活 性 。尤 其青 蒿 琥 酯 能够 明显 增 加 苯 唑 西林 、氨苄 西 林 等 ｆ ｝ ＿ 内酰 胺 类抗 生 素 对 ＭＲ Ｓ Ａ 的抗 菌 活性 ，但 其机 制 尚不 明确 。 目的 ：从 药物 聚集 机制 人手 ，探 讨青 蒿琥 酯增 加 ＭＲＳ Ａ对 ８ ＿ 内酰胺 类药 物 的敏感 性 的研究 。
Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ ￣ Ｂ瞬 时转染 后心 肌 细胞 的 ＮＣ Ｘ１ 、Ｉ Ｉ ａ 型 组蛋 白去 乙酰基 酶 （ ＨＤＡＣ ） 、肌 细胞 增 强 因子
２（ ＭＥ Ｆ ２ ）水平 以及新 型 钙调 素阻 断剂调 控后 相关 蛋 白的表 达变化 。 结 果 ：Ｔ ＡＣ小 鼠心室 肥厚 、室壁 变薄 、心 脏重量 指 数 （ ＨＷ ／ Ｔ Ｌ）和肺 重 量指 数 （ Ｉ Ｗ／ Ｂ Ｗ￣ 增 加 ；心肌 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ Ｂ、ＮＣ Ｘ１ 表 达 增 加 ，Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ２表达 降低 ，钙 瞬 变 降低 ；ＨＤ ＡＣ ／ ＭＥ Ｆ ２可 以逆转 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ ￣ Ｂ瞬 时转 染后 心肌 细胞 的 ＮＣ Ｘ１的上升 。新 型钙调 素 阻断剂 可 以抑制 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ ￣ Ｂ 的活性 、降低 ＮＣ Ｘ１ 的表 达 、上调 ＨＤＡＣ的水 平 和钙 瞬变 。 结论 ：Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ 介导的 Ｎ Ｃ Ｘ１ ／ Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ２稳态 失调 引起 心肌 细胞 内 Ｃ ａ ＋ 失 衡 是心 肌 功 能 障
面对 耐药 细菌 的迅 速蔓 延 ，感 染性 疾病 的致 死 率 继 续 攀 高 的严 峻形 势 ，寻找 和 研 制 有 效控 制 耐药 细 菌感染 的新 药 物 ，已成 为 当今 世 界 各 国科 学 家 当务 之 急 的 研究 目标 。 目的 ：以感 染率
高 、治 疗最 为 困难 的多 重耐 药葡 萄球 菌 为 目标 研 制具 有 强效 杀 菌作 用 、安 全性 高 的新 型化 合 物 。
结果 ：青蒿琥酯与苯唑西林 、氨苄西林合用后 Ｆ Ｉ Ｃ ｉ ｎ ｄ ｅ ｘ 值均小于 ０ ． ５ ，均表现 出很好的增
加抗 菌药 物抗 菌活性 的作 用 。并 且青 蒿 琥 酯可 以增 加柔 红 霉 素 在 ＭＲ Ｓ Ａ 标 准菌 株 ｗ Ｈ（ ） ＿ ２内的 聚集 ，并 呈一定 的量效关 系 。进 一步 研究 我们 发现 青蒿 琥酯 可 以增加 苯唑 西林 在 ＷＨＯ－ ２菌体 内
碍 的发病机 制之 一 ；新型 钙调 素 阻断 剂 通过 抑 制 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ 活性 ，从 而 调 节 ＮＣ Ｘ１的水 平来 改 善 心 肌功 能 。
四、抗菌和抗病毒药药理
抗 菌增 敏 剂 在 逆 转 ＭＲ Ｓ Ａ 耐 药 性 中 的 作 用 及 其 作 用 机 制
周 红
第 三军 医大学药 学 院药理 学教研 室
中国药理通讯 ２ ０ １ ３ 年第三十卷第三期
基于 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ Ｓ Ｂ信号紊乱 的心肌功能 障碍分子机 制及药物调控研究
田允。 黄继 云。 韩峰 。 卢应 梅 浙 江大学 城市 学 院 。 浙 江 大学药 学 院 杭 州 ３ １ ０ ０ １ ５ 杭 州 ３ １ ０ ０ ５ ８
药金 黄 色葡 萄球 菌 ＭＲ Ｓ Ａ Ｘ Ｊ ７ ５ ３ ０ ２ ，Ｍｕ ５ ０ ，ＵＳ Ａ３ ０ ０ Ｌ ＡＣ进 行 的细菌 生长 曲线 抑制 研究 结果 显 示 ，以上 ３ 个 化合 物 在 １ ２ ８ 微 克／ 毫升或 ３ ２微 克 ／ 毫 升 浓度 时可 以完 全 抑 制 这些 病 原 体 的 生 长 ，
结 果 ：合成 了 ２ ３ 个 香豆 素类 化合 物 ，并利 用核 磁 技术 进 行 了结 构鉴 定 和 纯度 分 析 。在 金 黄 色葡
萄球 菌 （ ＡＴＣ Ｃ ２ ９ ２ ｌ ３ ） 和多种 耐 药葡 萄球 菌 （ 包括 耐 甲氧西 林 金黄 色 葡 萄球 菌 ｘ Ｊ ７ ５ ３ ０ ２和 Ｌ ＡＣ
青蒿琥酯通过增加抗 菌药物在菌体 内的聚集增加 细菌对 内酰胺 类药物 的敏 感性
蒋为 薇 周红
重庆 ４ ０ ０ ０ ３ ８
第 三 军 医大学 药学 院药 理学 教研 室
耐 甲氧西 林金 葡 菌 （ ＭＲ Ｓ Ａ）对 多 种 抗 菌 药物 均表 现 出高 耐 药性 ， 由其 导致 的感 染 病 死率
药理 毒理 与生 化药 学研 究所
目的 ：探索 心肌 功 能 障 碍 过 程 中钙／ 钙 调 素依 赖 蛋 白激 酶 Ｉ Ｉ （ Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ ）的作用机制， 探 讨新 型钙 调素 阻断 剂是否 能改 善 了心肌 功能 障碍小 鼠的心脏 功能 及其作 用机 理 。 方 法 ：利用 小 鼠主动脉 弓缩 窄 （ ＴＡＣ ）诱 导 的压力 超 负荷 心力 衰 竭模 型 和体 外 心 肌细 胞 肥 大模 型开展 研究 。心 脏超声 检测 实验 小 鼠心室 肥厚 和室壁 厚度 ；Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｂ ｌ ｏ ｔ 和免 疫荧 光组 织化 学 法检 测 实 验 小 鼠 心 肌 Ｃ ａ ＭＫＩ Ｉ 磷 酸 化 水 平 、Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ２与 ＮＣ Ｘｌ等 蛋 白水 平 改 变 ，活 性
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中国药理通讯 ２ ０ １ ３年第 三十卷第三期
外 实验 表 明 Ｃ Ｅ具 有很 好 的抗 菌增 敏作 用 ，其作 用机 制独 特 。
新型香 豆素类化合物抑 制多重耐药 金葡菌作用的研究
李 明凯 侯征 李靖 刘 宝辉 周颖 西安 罗 晓星 ７ １ ０ ０ ３ ２
第 四军 医 大学 药学 院药 理学教 研 室
作用靶点可针对细菌的耐药蛋 白如 ＭＲ Ｓ Ａ 的青霉素结合蛋白 Ｐ Ｂ Ｐ ２ ａ（ Ｐ Ｂ Ｐ ２ ａ ） ，也可针对细菌生
长 繁殖 的关键 环节 。中药和 天然 药物 是 此 类 药 物 的主 要 来 源 。近 年来 我们 实 验 室 在抗 菌 活 性 指 导下 ，从 中药 中分 离提 取得 到具有 对 ｌ ３ 一 内酰胺类 抗 生素具 有抗 菌致 敏作 用 的化 合物 （ Ｃ Ｅ） ，体 内
ＵＳ Ａ３ ０ ０ ，以及 耐万 古 霉素 金黄 色葡 萄球 菌 Ｍｕ Ｓ ０ ＡＴＣ Ｃ ７ ０ ０ ６ ９ ９ ） ，药敏试 验 结果显 示其 中 ３个化 合 物具有 显 著杀 菌作 用 （ 最 小抑 菌浓 度达 ４ ｔ ￣ ｇ ／ ｍ１ ） ，抗生 素左 氧氟 沙 星 ，头孢 他 定 ，头孢 三嗪 ， 庆 大霉 素 ，万古 霉 素和 哌拉 西 林对 金 黄 色 葡 萄球 菌 （ ＡＴ Ｃ Ｃ ２ ９ ２ １ ３ ）菌 株有 效 ，但 耐 药 菌 株不 同 程度 对上 述 抗生 素不 敏感 。在上述 抗 生素 敏感 金 黄色 葡 萄 球 菌 （ ＡＴＣ Ｃ ２ ９ ２ １ ３ ）和 三种 抗 生 素 耐
重庆 市
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由于抗 菌药 物 的广泛使 用 甚 至滥 用 ，细菌 对 药 物 的耐 药性 不 断 增 加Байду номын сангаас，因 此 寻找 新 的 有 效抗
菌药 物是 目前研 究 的焦点 。针 对 细 菌耐 药 的策 略包 括 两 种 ：一 是 采 取 直接 抗 菌 策 略 ，主 要 是对
现有 抗菌 药物 进行结 构修 饰 。二是 寻找 具有增 强 现 有抗 菌 药物 作用 的药 物 （ 抗 菌 增 敏剂 ） ，用 以 逆转 细菌 的耐 药性 。该 策 略 的优 势 在 于抗 菌 增 敏 药 物 本 身 不 需 抗 菌 活 性 ，其 用 量 少 ，毒性 低 ， 可 以恢 复现有 药物 的抗 菌活性 。因此 抗 菌 增 敏剂 的研 究 近 年来 逐 渐 受 到 重 视 。抗 菌增 敏 药 物 的