整合酶抑制剂临床应用专家共识(完整版)

整合酶抑制剂临床应用专家共识（完整版）
抗反转录病毒治疗(Antiretroviral therapy，ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病。

ART是治疗艾滋病最重要的措施，目前共有7大类>50种抗反转录病毒药物(Antiretroviral drug，ARV)获得美国食品药品监督管理局(Food and drug administration，FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1]。

随着ART在临床的广泛应用，HIV的耐药问题已成为影响疗效的重要原因。

奈韦拉平(NVP)和依非韦伦(EFV)等非核苷类反转录酶抑制剂(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)曾是应用广泛的一线治疗药物，但近年来HIV对NNRTIs类药物的耐药率明显升高，部分地区甚至出现较高的传播性耐药，这使得基于NNRTIs的一线治疗方案受到巨大挑战[2]。

此外，不良反应也是影响ART疗效的重要因素。

因此，优化ART方案是近年来人们关注的焦点。

全新作用靶点的整合酶抑制剂(Integrase inhibitors，INIs)因其高效低毒，自上市后引起人们的广泛关注，其在临床广泛应用后表现出了良好的疗效和安全性，已成为国际艾滋病治疗指南中的首选推荐[3,4,5,6]。

INIs类药物已成为目前抗病毒治疗的核心药物，越来越多的INIs不断上市，为临床医师提供了更多选择。

目前，INIs尚未纳入我国免费抗病毒治疗药物目录，但临床上使用INIs的患者越来越多，为规范其在临床上的应用，中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制订了"整合酶抑制剂临床应用专家共识"。

本共识为临床应用
INIs提供参考，在具体的临床实践中，临床医师应结合患者具体情况合理选用，且应注意与国家免费抗病毒药物目录、《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》[7]、艾滋病诊疗指南[8]及相关政策间的衔接。

本共识是基于最新相关国际指南及我国INIs类药物临床应用实践来进行编写的。

由于INIs在我国HIV阳性人群中应用的经验相对较少，基于我国真实世界的研究数据有待进一步积累和总结。

本共识也将根据国内外INIs类药物的临床研究进展尤其是真实世界的研究结果定期进行更新。

1 INIs概述
HIV属于反转录病毒科慢病毒属，为单股正链RNA病毒，临床常见的是HIV-1型感染。

HIV-1在人体细胞内的复制过程包括4个环节：附着和进入、反转录和整合、转录及翻译、成熟及出芽。

在这些过程中，需要多种酶的参与，其中整合酶对反转录形成的HIV-1 DNA的3′末端进行处理，催化链转移反应，介导HIV-1 DNA永久性整合到宿主DNA中，这是HIV 感染人体的关键环节。

INIs通过抑制链转移反应阻断HIV的复制过程，因此又称为整合酶链转移抑制剂(Integrase strand transfer inhibitors，INSTIs)[9]。

目前上市的INIs有拉替拉韦(RAL)、艾维雷韦(EVG)、多替拉韦(DTG)及Bictegravir(BIC)(我国尚未获得批准)[1]，同时还有在研的长效制剂Cabotegravir(CAB)[10]。

INIs作为目前艾滋病治疗的核心药物，具有抗病毒疗效高、抑制病毒速度快(平均4周左右即可将HIV RNA降至50拷贝/mL以下)及耐受性好等优点[11,12,13,14]。

目前HIV对INIs原发性耐药罕见，但INIs治疗失败的
患者也可出现治疗后耐药，DTG及BIC具有相对更高的耐药屏障[15,16]。

除RAL外，DTG、BIC和EVG都有单片复方制剂。

INIs的特点见表1。

2 INIs在初治患者中的应用
目前国际指南均推荐2个核苷类反转录酶抑制剂(Nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NRTIs)联合1个INIs作为绝大多数初治患者的优选方案，已上市的几种INIs均可作为初治患者的首选治疗选择。

表2列举了目前各大国际指南推荐的优选初治方案及注意事项。

通常情况下，方案中的恩曲他滨(FTC)可换成拉米夫定(3TC)，如无肾或骨骼方面的禁忌证，替诺福韦艾拉酚胺(TAF)可用替诺福韦酯(TDF)替换。

BIC上市时间较短，目前仅在美国获批，国际抗病毒学会(IAS-USA)2018年指南已将其纳入初治患者治疗选择方案中。

临床实践中应根据患者的病情、有无合并感染和肿瘤、基础疾病状况、药物之间相互作用、患者依从性、病毒耐药特点(尤其是当地人群中HIV耐药状况)、药物可及性、药物耐药屏障及不良反应等情况综合考虑后制定ART方案。

3 INIs在经治患者中的应用
3.1 病毒学失败患者的管理
出现治疗失败时应首先评估患者的治疗依从性、药物-药物或药物-食物间相互作用、药物耐受性等情况，其中依从性是治疗成败的决定因素。

若除去上述因素后仍未达到HIV RNA抑制，则需进行HIV耐药检测，并根据耐药检测结果调整治疗方案。

二线治疗方案的选择原则是使用至少2种、最好3种具有完全抗病毒活性的药物。

具有完全抗病毒活性的药物可以是之前使用的药物种类中具有抗病毒活性的较新的药物，如NNRTIs中的依曲韦林(ETR)、蛋白酶抑制剂(PIs)中的DRV或INIs中的DTG和BIC；也可是新型作用机制类的ARV，如融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂等。

若HIV存在某些耐药突变，某些药物如DTG、达芦那韦/利托那韦(DRV/r)和洛匹那韦/利托那韦(LPV/r)需要2次/d给药以提高血药浓度。

由于增效的蛋白酶抑制剂(Boosted protease inhibitor，bPI)联合另外活性药物可降低大多数患者(包括初治和经治患者)的病毒载量，并且具有较高耐药屏障，推荐的二线方案中常建议包含1个完全活性的bPI和1个之前未曾使用过的药物种类(如INIs、融合酶抑制剂和辅助受体拮抗剂)或NNRTIs(如ETR)[4]。

INIs为病毒学失败的经治患者提供了新的选择，多项研究显示INIs在经治患者中有良好的抗病毒疗效。

有研究显示，对于病毒学失败的患者，bPI ＋RAL的疗效非劣于bPI ＋2 NRTIs[4]。

Aboud等[17]首次前瞻性研究和比较了含DTG与含bPI的二线方案的疗效和安全性差异，48周结果显示，对于应用NNRTI＋2 NRTIs作为一线治疗失败的患者，DTG＋2 NRTIs (至少1个NRTI具有完全活性)的病毒学疗效显著优于LPV/r＋ 2 NRTIs(至少1个NRTIs具有完全活性)，并且表现出了更好的安全性。

该
研究证实，DTG＋2 NRTIs可作为HIV患者二线治疗的新选择[3,4]。

2018年世界卫生组织(WHO)指南推荐DTG＋2 NRTIs作为EFV(或NVP)＋2 NRTIs治疗失败后的首选二线方案[3]。

临床上需根据患者既往抗病毒治疗情况以及HIV耐药检测结果来选择药物。

通常而言，不推荐在原失败方案中加用单个具有完全活性的抗病毒药物。

临床实践中如耐药检测不可及，则可考虑经验性换药，选择至少1种全新的NRTIs，如：TDF(或ABC)＋3TC转换为齐多夫定(AZT)＋3TC。

对于HIV合并乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)感染的患者，如果目前方案含有TDF和(或)3TC，新方案应保留，同时使用其他有活性的抗病毒药物。

目前HIV对INIs原发性耐药罕见，并不推荐常规对初治患者进行基线耐药检测。

INIs治疗失败后出现对INIs耐药少见，但临床实践中应注意观察HIV对INIs产生耐药突变的可能。

表3列举了临床上可能出现的治疗失败情况及可考虑选择的二线ART方案。

3.2 病毒抑制状态下的平稳转换
一般而言，如果患者在当前的抗病毒方案上达到病毒学抑制，不建议随意进行治疗方案的调整。

在某些特定情况下可考虑进行方案调整[4]，如：(1)通过减少药片数量和给药频率，简化治疗方案；(2)改善耐受性，减少短期或长期的毒性；(3)预防或减轻药物相互作用；(4)在妊娠期或在可能发生妊娠的患者中，对ART进行优化；(5)降低治疗费用。

转换治疗应当以维持病毒抑制为基础，并且不对未来的药物选择构成威胁。

多个研究支持将以NNRTIs或PIs为基础的治疗方案转换为以INIs如DTG、RAL或EVG为基础的方案时可继续维持抗病毒疗效。

此外，同类药物之间如INIs之间的相互转换理论上也是可行的[4]。

两药简化治疗目前数据尚不充分，不推荐常规采用，国际指南目前仍推荐三药治疗为标准治疗方案，仅用于一些少见的临床情况，如对于病毒学成功抑制，无法耐受药物不良反应的情况下，如存在TDF肝肾毒性、ABC超敏反应或者心血管风险等的患者，可考虑选择含有INIs的两药方案，但应密切加强监测。

目前有一定研究数据或临床经验支持的含INIs的简化方案[4]：(1)DTG＋RPV；(2)DTG＋3TC；(3)DRV/r＋RAL；(4)EVG/c/FTC/TAF＋DRV。

不推荐INIs单药治疗。

国内而言，许多患者在首次就诊时就已经处于艾滋病期，合并诸如结核病、深部真菌感染等机会性感染或存在肿瘤等并发症[18]。

由于目前免费抗病毒药物与这些并发症的合并用药之间可能存在药物间相互作用，这类患者此时可能需要临时应用INIs，待机会感染治疗结束后理论上可转换成免费抗病毒治疗方案，但目前尚无临床试验证明由INIs向bPI或者NNRTIs 转换的有效性及安全性。

这种情况下最好应在服用INIs达到病毒学抑制时再进行更换以减少病毒学失败及耐药的风险，更换药物后应加强病毒学及免疫学的检测，及早发现可能的失败而便于进行干预。

3.3 因不良反应而转换为INIs
在多项有关RAL、EVG、DTG对比NNRTIs及PIs类药物的临床试验中[11,12,13,14]，INIs表现出了相对更好的安全性，患者因不良事件而退出
治疗的情况较为少见。

若患者在治疗过程中不能耐受相关不良反应(如EFV 导致的中枢神经系统不良反应、皮疹、肝损害以及PIs导致的消化系统不良反应、代谢异常等)可考虑换用INIs以提高生活质量。

4 INIs在特殊人群中的应用
4.1 女性、妊娠或哺乳期患者
对女性HIV感染者，需要考虑到其对性激素类药物的特殊需求。

例如，月经不调需要建立人工周期，长期使用口服避孕药及围绝经期的激素替代治疗等情况。

由于含有药物增效剂的原因，EVG/c会导致雌二醇的药物浓度降低从而影响激素效果，在女性患者的长期治疗中需要注意。

DTG和RAL 与激素类药物均不存在相互作用，是更好的选择[4]。

对于HIV感染的孕妇，基于良好的疗效性和安全性数据，推荐RAL用于孕妇的治疗[4]。

目前尚无在孕妇中使用其他INIs的充分数据，其对人类妊娠的影响尚不清楚。

如果在妊娠中晚期诊断HIV感染，可考虑INIs作为优先选择，快速降低病毒载量，以保证患者分娩时病毒载量维持在检测范围以下[3,4]。

基于目前的研究，不推荐EVG/c和BIC用于孕妇。

一项研究的初步结果[19]显示，受孕期(卵子受精的阶段)暴露于DTG的孕妇胎儿有神经管缺陷风险。

队列中确证妊娠(无论妊娠阶段)后开始使用DTG的患者并无新生儿神经管缺陷的报告。

目前尚无法确定DTG与胎儿神经管畸形发生之间的相关性，相关研究正在进行中。

建议在备孕阶段或无法进行有效避孕的女性应避免使用DTG，而处于第一孕期暴露于DTG
的患者可考虑更换其他方案；自第二孕期暴露于DTG的患者无需更换方案[3,19]。

临床实践中应做好风险告知，做到知情同意。

建议DTG避免用于希望怀孕或正在备孕的育龄女性，或者性活跃并且避孕方法不可靠的女性。

建议所有育龄女性在服用DTG之前进行妊娠试验检测并记录在案。

目前尚不清楚其他INIs是否也可引起新生儿神经管缺陷，这方面仍待临床观察和研究。

对于HIV感染的哺乳期患者，如果配方奶粉喂养可及，在绝大多数情况下应人工喂养，杜绝母乳喂养和混合喂养[4]。

大鼠试验中，可见DTG、RAL 和EVG在乳汁中的分泌[11,12,13]，其浓度可高于血浆浓度，但是母乳中药物的摄入剂量及药物累积对新生儿的影响均无数据。

4.2 儿童、青少年和老年人
INIs在此类人群中的应用数据整体不足，需要加强监测。

RAL适用于青少年、儿童、婴儿及新生儿(体重>2 kg)。

EVG/cobicistat/FTC/TAF适用于≥12岁的青少年。

DTG可用于青少年和≥6岁的儿童。

含BIC的复合制剂BIC/TAF/FTC尚未获批用于18岁以下人群。

具体用法、用量请参照当地获批说明书[11,12,13,14]。

INIs用于65岁及以上老年患者的数据有限。

但考虑到老年患者并发症多、合并用药复杂，必要时可考虑选择含有INIs的方案优化治疗。

4.3 肝肾功能损害的患者
INIs对肝肾功能影响小，在肝肾功能减退患者中用药注意事项参考表4。

4.4 HIV合并感染
4.4.1 HIV合并结核病
应当注意INIs与利福霉素类药物之间的相互作用。

正在接受DTG或RAL 治疗的HIV合并结核感染患者，如果合并使用利福平，则需要增加DTG(50 mg，2次/d )的剂量[13]；使用RAL合并利福平的，可考虑增加RAL剂量(800 mg，2次/d)或维持原剂量(400 mg，2次/d)[5]。

利福布汀对肝酶的诱导作用较弱，使用DTG或RAL治疗的HIV合并结核感染患者可考虑使用利福布汀替代利福平，无需调整剂量。

由于显著的药物相互作用，不推荐EVG/c和BIC用于HIV合并结核病患者的治疗[4,5]。

4.4.2 HIV合并病毒性肝炎
对于此类患者，ART方案宜选择肝脏毒性小的药物，INIs具有优势[4]。

但是，由于INIs无抗HBV活性，对于HIV/HBV合并感染的患者，需注意同时使用具有抗HBV活性的药物。

对合并丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染的患者，若临床情况许可，可先进行抗HCV治疗，后进行HIV治疗，避免药物相互作用，减少毒性累积。

如果考虑同时进行抗HIV/HCV治疗，需考虑HCV直接抗病毒药物与INIs的药物相互作用(表5)，推荐使用DTG和RAL。

HCV的治疗应参照相应指南。