奥扎格雷钠开发价值

奥扎格雷钠的开发价值

马骏

（天津理工大学300384）

摘要：随着社会老龄化的加剧，心脑血管病发病率逐年上升，已成为严重影响人类生命健康的重要疾患。奥扎格雷钠在治疗心脑血管病方面具有明显疗效 且安全性高，价格低廉，研制开发奥扎格雷钠及其注射液，不仅可以降低用药成本，也将取得良好的经济效益。

关键字：奥扎格雷钠质量标准合成路线

1 引言

通用名：奥扎格雷钠

英文名： Oz a g r e l S o d i u m

汉语拼音：Ao z h a g e l e i n a

化学名：反式- 3 - [ 4 - （1 H- 咪唑- 1 - 甲基）苯基] - 2 - 丙烯酸钠分子式： C 1 3 H1 1 N2 Na O2

分子量： 2 5 0.2 5

奥扎格雷钠注射液由长春精优药业股份有限公司首先在国内开发上市，原料药为奥扎格雷钠，制剂为奥扎格雷钠注射液，商品名“洲邦”。自本品上市以来已经成为脑血管病的常用治疗药物，列为国家医保目录产品，为无数的脑血管患者解除了痛苦，广泛用于各大医院神经内科。奥扎格雷钠原料和奥扎格雷钠注射液的质量标准为正式国家药品标准，制剂规格为2ml：40mg和4ml：80mg 两种规格。

2 市场信息

（1）价格：2ml:40mg*10支 386/盒

（2）生产厂家： 1.北京泰德制药有限公司(京Hab20060030)

2.重庆圣华曦药业有限公司(渝Hab20050002)

3.海南碧凯药业有限公司(琼20100016)

4.长春精优药业股份有限公司(吉20110042)

5.长春翔通药业有限公司(吉20110085)

6.吉林敖东药业集团延吉股份有限公司(吉20110145)

7.亚宝药业集团股份有限公司(晋20110139)

（3）国内外上市情况

国内上市情况：奥扎格雷钠冻干制剂1995年由沈阳药科大学和丹东制药厂联合研制成功并批准生产原料为奥扎格雷。奥扎格雷钠原料及其注射液于1 9 9 9 年由长春精优药业有限公司研制成功并批准上市。同年海南碧凯药业有限公司被批准上市。

国外上市情况：奥扎格雷钠在1988 年由日本小野和桔生制药株式会社研制成功，上市原料为奥扎格雷，剂型为冻干制剂。用于治疗急性缺血性脑梗塞及所伴随的运动障碍。

（4)剂型：奥扎格雷钠注射液

3合成路线

（1）用化学反应式表述完整的制备工艺.包括反应试剂、反应条件、

反应收率等[ 4 ]

（2）简述工艺选择的依据

奥扎格雷甲酯在酸碱溶液中容易水解。本工艺采用在5 %Na OH 溶液中室温水解，所生成的溶液即为奥扎格雷钠溶液。由于奥扎格雷钠在乙醇中微溶解。工艺中使用8 5 %乙醇精制。

（3）简述起始原料、关键中间体的来源、质量标准及工艺过程控制方法起始原料奥扎格雷甲酯由丹东市宏达化学品厂生产。执行标准为企业内控标准。工艺过

程控制为奥扎格雷甲酯在5 %Na OH 溶液中不溶解，在室温条件下水解后生成的奥扎格雷钠溶于水.因此水解反应前期为混悬液。水解反应完成后反应物变为澄清溶液，可以控制反应是否完全。精制条件采用8 5 %乙醇回流控制回流时间为30分钟。

4质量标准

【性状】本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味。本品在水中溶解，在乙醇或丙酮中微溶。

【鉴别】（1）取本品5 mg加枸橼酸醋酐试液2 ml置水浴中加热5 -1 0 分钟,即显红色。

(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱,光谱集1 0 4 8 图一致。

(3)本品显钠盐的鉴别反应,中国药典2005年版二部附录Ⅲ.

【检查】 (1）碱度: 取本品0.1g加水2 0 ml 溶解后,依法测定<中国

药典2 0 0 5 年版二部附录Ⅵ H>p H 值应为8.0-9.5

(2)溶液澄清度与颜色 :取本品0.2g加水至10ml使溶解,溶液应澄清无色,如显浑浊与1号浊度标准液<<中国药典2005年版二部附录Ⅸ B>>比较不得更浓;如显色,与黄色1 号标准比色液<<中国药典2005年版

二部附录Ⅸ A>> 较不得更深。

(3)干燥失重 :取本品在105℃干燥至恒重,减失重量不得过0.5 %<<中

国药典2005 年版二部附录Ⅷ L>>

(4)重金属取本品1.0g依法检查<<中国药典2005年版二部附录Ⅷ H

第二法>.含重金属不得过百万分之二十。

5临床应用

（1）.适应症：适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。（2）药理毒理：本品为血栓烷（TX）合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2（PGH2）生成血栓烷A2 （TXA2），促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。理论上能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。本品能改善脑血栓急性期的运动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。动物试验表明，静脉

给药能降低血浆TXB2水平， 6-Keto-PGF1α∕TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。本品对人血小板聚集的半数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品持续注入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。

急性毒性LD50（mg∕kg）：小鼠静注为1940（雄），1580（雌）；口服为3800 （雄），3600（雌）；皮下为2450（雄），2100（雌）。大鼠静注为1150（雄），1300 （雌）；口服为5900（雄），5700（雌）；皮下为2300（雄），2250（雌）。狗静注为733（雄）。

亚急性、慢性毒性：静脉注射本品，大鼠高剂量组除发现轻度尿电解质排泄上升外, 未见其他异常。最大耐受量大鼠125 mg∕kg，狗10-12.5 mg∕kg。

其他毒性：大鼠、兔生殖毒性试验结果，本品高剂量时发生抑制近亲系动物体重等毒性症状，胚胎、胎仔死亡，胎仔发育抑制，新生仔死亡等现象。另外，在大鼠SegⅡ试验中发现, 高剂量组有内脏异常和骨骼异常的畸胎仔数轻度增加，抗原性、变异性及局部刺激性试验均为阴性。以蛛网膜下腔出血术后患者为对象，在术后早期开始给予本品10-14天，在该药的高剂量组（每日400 mg）、低剂量组（每日80 mg）以及普拉西泮对照组中进行双盲试验。结果低剂量组、高剂量组的有效率及疗效都明显优于对照组。另外，高剂量组脑血管挛缩发生频率也较对照组明显低。（3）药代动力学：本品静脉滴注后，血药浓度-时间曲线符合二室开放模型，T1/2β为1.22±0.44h，Vd 为2.32±0.62l/kg，AUC为0.47±0.08μg·hr/nl。Cl 为3.25±0.82l/h/kg，受试者半衰期最长为1.93h，血药浓度可测到停药后3h。停药24h几乎全部药物经尿排出体外。

禁忌症 1．肝、肾功能不全者禁用。 2．磺脲药过敏者禁用。

注意事项：某些出血性疾病患者(如出血性脑梗死、硬膜外出血、颅内出血或并发有原发性脑室内出血的患者)禁用。患有脑梗死症的患者禁用。对本品有过敏史的患者禁用。有出血倾向的患者、有消化道出血、皮下出血者、重症高血压患者、重症糖尿病、血小板减少的患者慎用。与抗血小板剂、