药物动力学进展介绍
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• 这种变异性包括确定性变异和随机性变异。
定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。
• 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应（random effects）。
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较 单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的 变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研 究。
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述
定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、
生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模 型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
生理药物动力学模型的特点
• 生理学室具有明确的生理、生化意义 • 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 • 可预测动物的种属差异 • 可按比例放大，用于不同种属的动物 • 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 • 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据
药物动力学进展介绍
第一节 群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用 于临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 （Multiple points for getting blood
（二）治疗药物监测
• NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。 如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群 体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均 稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动 力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植 后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且 显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于 口期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学( population pharmacokinetics )
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学 参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代 动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能 障碍者。
• 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的 设计与修订至关重要。
• NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的 药代动力学研究。
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较 多信息。
（六）新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经 典研究方法，存在着一定的局限性。
（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少
合并用药。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与 Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓 度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力 学特征。
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model）
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 （NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重 要工具。
（一）优化个体化给药方案
• 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以 及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能 等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预 测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度， 对比修正个体药代动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代 动力学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经 典方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用
• 优化个体化给药方案 • 治疗药物监测 • 特殊病人群体分析 • 生物利用度研究 • 药物相互作用研究 • 新药的临床评价
• 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研 究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA 已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法 进行新药临床药代动力学评价。
n
O （ ， y) (yif(,xi)2 )/zi
i 1
n
O (,y) (yif(,xi)2)/ 2zi ln2zi() i 1
难以获得
二、生理药物动力学模型的建立
（一）全身生理药物动力学模型
定性变异
• 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器 功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等 对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。
• 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、 实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效 应（random effects）。
• NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较 单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的 变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。
（五）药物相互作用研究
• 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种 药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究 这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有 意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研 究。
第二节 生理模型药物动力学
一、概 述
定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、
生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模 型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。
生理药物动力学模型的特点
• 生理学室具有明确的生理、生化意义 • 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 • 可预测动物的种属差异 • 可按比例放大，用于不同种属的动物 • 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 • 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据
药物动力学进展介绍
第一节 群体药代动力学
随着药代动力学及计算机技术的迅速 发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用 于临床治疗，成为优化个体化给药方案、 治疗药物监测以及新药临床评价中一个 非常有用的方法。
传统的临床药动学方法
• 多点采血 （Multiple points for getting blood
（二）治疗药物监测
• NONMEM法已用于治疗药物监测并估算其群体参数值。 如抗癫痫药、茶碱、地高辛、利多卡因、华法林、环孢素、 氨基苷类抗生素等。
• Grevel等考察134例成年肾移植病人环孢素的群 体药代动力学参数，收集1033对给药速率和平均 稳态数据，用NONMEM法分析表明，米-曼氏动 力学模型更适合环孢素的消除特点，而且肾移植 后的前4个月中Ｋm值逐渐增加，Vmax则不变，且 显示有较大的个体间变异，这些群体参数已用于 口期 （Experimental time course covers more
than 3 t1/2 ）
一、基本概念
• 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的 研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环 境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有 很大的个体间变异及个体自身变异。
群体药代动力学( population pharmacokinetics )
研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学 参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代 动力学参数。
• 群体药代动力学即药代动力学群体分析法。它是应用 药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药 代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动 力学参数和群体中存在的变异性。
（三）特殊病人群体分析
• 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能 障碍者。
• 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的 设计与修订至关重要。
• NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的 药代动力学研究。
（四）生物利用度研究
• 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用 NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较 多信息。
（六）新药的临床评价
在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经 典研究方法，存在着一定的局限性。
（1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少
合并用药。
• 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与 Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。 例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓 度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力 学特征。
非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model）
• 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计 学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混 合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型 （NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重 要工具。
（一）优化个体化给药方案
• 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以 及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能 等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预 测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度， 对比修正个体药代动力学参数。
• 如此反馈修正，可快速，准确地获得个体药代动力学参 数，制定合理的个体化给药方案。
• 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次， 总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代 动力学研究。
• 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经 典方法进行药代动力学分析。
二、群体药代动力学在临床的应用
• 优化个体化给药方案 • 治疗药物监测 • 特殊病人群体分析 • 生物利用度研究 • 药物相互作用研究 • 新药的临床评价
• 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研 究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA 已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法 进行新药临床药代动力学评价。
n
O （ ， y) (yif(,xi)2 )/zi
i 1
n
O (,y) (yif(,xi)2)/ 2zi ln2zi() i 1
难以获得
二、生理药物动力学模型的建立
（一）全身生理药物动力学模型