医学-易善复在药物性肝损伤中的治疗

14%
9% 11%
19% 15%
肿瘤药物 （如左旋门冬酰胺酶、卡莫司汀等2）
抗生素
抗结核药物
中草药
19
非甾体类解热镇痛药
%
内分泌系统药物
来自百度文库
神经精神疾病药物
免疫抑制剂
19%患者的药物性肝损伤由抗肿瘤药物所致
其它
张琪等.广东医学.2019;29(7):1102-3
药物性肝损伤(drug induced liver injury，DILI)
CS/MIXED＞30天
HC:30天内下降＜50%； CS/MIXED:180天内下降 ＜50%。
③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据
。 如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，
恶性肿瘤化疗相关的急性肝损伤
1836例化疗前肝功能正常的恶性肿瘤患者，接受化疗后，126例患者 出现急性肝功能损害。化疗相关的急性肝损伤发生率6.86%。
肝功能损害 （按WHO肝脏毒性标准）
例数
比例
Ⅰ度 Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度
61
48.4%
45
35.7%
13
10.32%
7
5.6%
126例患者停化疗、护肝、降酶等治疗后
由药物本身或其代谢产物而引起的肝脏损害， 病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程 较长，可超过1年。
为了避免报道药物导致肝脏损害所用名词不一 致的问题，建议采用国际共识意见规定的统一 术语“肝损伤”（liver injury）。
药物性肝损伤及其类型（国际共识会议意见，1989）
肝损伤：ALT或CB>2×ULN；
易善复 在药物性肝损伤中的治疗
恶性肿瘤治疗方法
局部治疗 全身治疗
手术治疗
放射治疗 化学治疗 生物治疗 中医药治疗
三大治疗手段
疗效有待研究 辅助、调节治疗
目前恶性肿瘤化疗的水平
绒毛膜上皮癌、睾丸精原细胞瘤、 恶性淋巴瘤、儿童急性白血病、横 纹肌肉瘤、儿童神经母细胞瘤、肾 母细胞瘤
急性粒细胞白血病、成人急性淋巴 细胞白血病、小细胞肺癌、骨肉瘤、 多发性骨髓瘤、生殖细胞来源的卵 巢肿瘤等
96例 (76.98%) 肝功能恢复正常 26例 (20.6%) 肝功能持续异常、慢性肝炎 4例 (3.17%） 死亡
一旦出现严重肝损害时死亡率相当高4/7(IV度)： 57.1%
钱科卿，《实用肿瘤学杂志》2019，Vol13，No1，P56~59
肿瘤化疗是导致药物性肝损伤的主要原因
3% 4%
6%
肝功能
对于未曾报道过有明显肝毒性的药物，一般不需要监测 对于有肝毒性可能的药物，需要在用药过程中密切监测
ALT 2～5 ULN
每2～4周监测一次
ALT>10 ULN
ALT>3 ULN
肯定为急性肝损伤， 需要立即停药观察
血清TB>2ULN，而ALP正 常，需要立即停药，并
密切监测病情变化
药物性肝损伤初步诊断方法(诊断标准)
2 所占比例
死亡率
51.8%1～80.40%2 16.1%2～26.50%3 3.5%2～25.93%1
2
12.7%4
7.8%4 2.4%4
5 5 5
5
1.刘琴等.肝脏.2019;12(5):381-382
2.殷汉华.广东医学院学报 . 2019;23(5):549-550
3.张涛,贾继东.中国临床医生.2019;34(3):29-31
①与DILI发病规律相一致 的潜伏期
②停药后异常肝脏生化指 标迅速恢复的临床过程
初次用药：5～90天(特异质反应 和慢代谢药物除外)
停药后：HC ≤15天， CS/MIXED ≤30天
HC:8天内下降≥50％(高度提示) 30天内下降≥50％(提示)
CS/MIXED:180天内下降≥50％ (提示)
③排除其它病因或疾病 所致的肝损伤
④再次用药反应阳性
符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项， 均可确诊为药物性肝损伤。
药物性肝损伤初步诊断方法(排除标准)
①不符合药物性肝损伤 的常见潜伏期
②停药后肝脏生化异常升 高的指标不能迅速恢复
用药前发生肝损伤 停药后发生肝损伤:
HC＞15天，
特别要注意：免疫抑制剂可导致乙肝携带者出 现肝炎活动，甚至肝衰竭，对HBsAg阳性者， 要用核苷类似物预防
抗肿瘤药物与肝损伤
中华消化杂志 2019;27:439
导致肝损伤的药物分类
急性肝损伤
8.4%
6.8%
20.6% 21.9%
重症肝损伤
12.1% 28％
26.6%
抗肿瘤药物是导致重症肝 损伤第四大诱因
特别在应用抗代谢类药如 阿糖胞苷等化疗药品的过 程中，应密切观察肝脏是 否有损害。
化疗药物的肝毒性
抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性 选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗 判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重 要的临床意义
易导致肝损伤的抗肿瘤药
烷化剂：氮芥（如环磷酰胺）；烷基硫化物； 亚硝基脲
或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN
肝细胞性（HC）：ALT>2×ULN;或ALT/ALP≥5
胆汁淤积性（CS）：ALP>2×ULN;ALT/ALP≤2 混合性（Mixed）：ALT和ALP均≥2×ULN;
或2<ALT/ALP<5
J Hepatol 1990;11:272~6
药物性肝损伤的预后
4.张喜红,阎明.国际消化病杂志. 2019;27(1):21-24
5.厉有名.中华肝脏病杂志.2019;12 (7):445-446
药物性肝损影响肿瘤患者的治疗
化疗间歇期延长
失去尽早缓解的时机
联合化疗
肝脏毒性叠加 常不可避免
肿瘤继发耐药
加重潜在的肝脏 损害/
药物性肝损
药物肝毒性临床监测方案（建议）
抗代谢药： 甲氨蝶呤、阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、 硫唑嘌呤、 吉西他滨
抗肿瘤抗生素：阿霉素、柔红霉素、放线菌素D
铂类：顺铂、卡铂 拓扑异构酶抑制剂：伊立替康、依托泊苷 其他： 紫杉醇、左旋门冬酰胺酶、干扰素
联合化疗与药物性肝损伤
联合的药物引起肝毒性的机制不同
可能发生协同作用导致肝毒性增加
UICC分期Ⅱ期以上的非小细胞肺 癌、乳腺癌、大肠癌、胃癌、卵巢 癌、骨肉瘤、软组织肉瘤等
晚期乳腺癌、膀胱癌、前列腺癌、 子宫内膜癌、肾癌、恶性黑色素瘤、 头颈部癌及慢性粒细胞或慢性淋巴 细胞白血病等
化疗的毒副作用
静脉
骨髓
抑制
脱发
肝脏
化疗毒副作用
神经 毒性
肾脏
心脏 消化道
化疗引起的肝脏损害，一 般表现为黄疸、肝肿大及 转氨酶增高；