血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤研究现状及挑...

化疗 • Pralatrexate（10-脱氮氨基蝶呤）：
• 新型叶酸拮抗剂，与还原叶酸转运子-1具有很强的亲和 力，能优先在癌细胞聚集。主要副作用是血小板减少和口 腔炎，大部分口腔炎可通过补充叶和维生素B得到缓解。 • 23例复发难治T-NHL患者接受该药治疗，54％患者有反 应，8例获得CR。 • 109例可评价的复发难治的T-NHL患者，29例肿瘤体积缩小。
外周T细胞淋巴瘤-非特指型临床研究
• 治疗方案
1.化疗方案：CHOP 2.局部放疗（20例患者）
预后
• 目前并没有公认的预后指数。 • 文献中报道该疾病的预后因素包括：临床表现、 Ann Arbor分期、血红蛋白水平、遗传学异常等。 • NHL中的得到广泛使用的国际预后指数(IPI)并不 适用于本病。
预后
• Zhao等研究发现患者的无事件生存率(EFS)和0S不 仅与肿瘤细胞的VEGF-A成正相关(P=0．O0078／ P=0．0091)，而且还与淋巴结内血管内皮细胞 VEGF-A的表达水平成正相关(P=O．0152／ P=O．0342)，认为VEGF-A是预测AITL预后的重要 指标。
化疗
• AITL患者23例，其中21例接受治疗。初次治疗17 例予CHOP样或CHOP方案，4例予左旋门冬酰胺酶＋ 博莱霉素＋地塞米松＋长春地辛方案；化疗后予 受累野照射每组各1例，予自体造血干细胞移植巩 固治疗每组各1例。复发后予ICE、DHAP或Pr0MAcE ／CvtaBOM方案化疗。维持治疗采用干扰素或联合 沙利度胺治疗者5例，采用西达苯胺者3例。
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病理
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淋巴结中可见多形细胞浸润； 组织中可见分支状内皮血管增生； 滤泡外滤泡树突状细胞(FDC)增生，尤其 围绕血管分布； 组织中大B细胞多被EBV感染。
病理分型（根据淋巴结组织形态）
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I型：淋巴结结构完整伴增生的淋巴滤泡； Ⅱ型：淋巴结结构破坏伴退化的淋巴滤泡和 FDC增生； Ⅲ型：淋巴结结构完全破坏且淋巴滤泡消失。
侵袭性T细胞非霍奇金淋巴瘤主要 类型
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外周T细胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma, unspecified, PTCL-U） 血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angio-immunoblastic T-cell lymphoma, AITL） 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤(enteropathy-type T-cell lymphoma, ETTL) 鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 特殊类型的PTCL
• Ⅱ期单臂单药开放试验：治疗复发难治PTCL，ORR 38%（17/45）和26%（34/130），CR/Cru 13% （17/130），中位至CR/CRu时间为4个月（2～9 个月），中位反应持续时间未达到，最长反应持 续时间是26个月，中位随访8.2个月，16/17 （97%）未出现进展。 • 2011NCCN推荐为二线治疗选择
克隆和细胞遗传分析
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很多AITL患者中可以发现单克隆或者寡克隆的T 细胞群，但仅存在于CD4阳性Th细胞，这再次证 明AITL的细胞起源。 Nelson等对22例AITL患者进行细胞遗传学检 查，常见的异常为5q+(55％)、+21(41％)、 3q+(36％)和6q-(23％)，+5异常常与+21同 时存在。 Thomas等应用高通量的基因芯片技术，首次报 道在AITL患者中发现11q13+(13％)，因为在 该位点上存在基因周期蛋白D1，推断可能其为该 疾病的主要的遗传学异常之一。
化疗
• 结果：CHOP样方案组7例获CR，8例获PR；含左旋 门冬酰胺酶方案组1例获CR，1例获PR。21例患者 中位生存27（2.9～51.1）个月，3年、5年总生存 率分别为44％、29％。化疗后90％患者出现Ⅲ-Ⅳ 度骨髓抑制，33％患者出现肺部感染，1例患者发 生带状疱疹。
化疗
• 最近欧洲骨髓移植协作组(EBMT)对146例AITL患者 行大剂量化疗加ASCT方案的回顾性研究(平均随访 时间为31个月)，2年和4年生存率(0S)分别为67％ 和59％。复发率分别为40％和5l％。 • 分析发现移植前状态是影响患者预后的最关键因 素，当移植时患者处于CR时，2年和4年的0S率为 81％和78％，无进展生存率(PFS)分别为70％和56 ％；而处于部分缓解(PR)时，2年和4年的OS率分 别为60％和47％，PFS分别为42％和30％。
化疗 • 皮质激素单药
• 治疗有效率在50%左右，中位生存期在25月左右。 • 可选择用于PS状况差者。
化疗 • COP或CHOP联合方案
• 病例报道中，绝大多数采用COP或CHOP联合方案治 疗。 • 治疗有效率在60%左右，中位生存期约30月左右， 高于皮质激素单药的疗效，生存期似有延长。 • PS状况较好者可选择该联合方案。 • 复发率达56％，仍不能作为标准方案推荐，需要 探索新的治疗方法。
流行病学
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发病率占PTCL的15-20%，占所有NHL的1-2%。 我国占NHL0.8-4.6%，占PTCL的3.9-12.9%。 发病中位年龄59-65岁。 男女比例约为1:1。
病因
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发病机制仍未明确。
感染因素：EB病毒，HHV-6、7、8，HBCAg，HIV 等。 免疫缺陷及免疫紊乱相关。
EB 病毒感染 EB病毒感染
• 通过原位杂交(ISH)技术发现50％～90％的AITL患 者存在EBV编码RNA(EBER)阳性B细胞。 • EBV在该疾病中发病中的意义，Dunleavy等认为患 者感染EBV可能不是由于患者的免疫缺陷所继发， 而是该疾病的发病原因。
临床表现
• 多见于老年人，年龄60-65岁。 • 男女发病率几乎相等(男性占58％-67％)。 • 大部分患者诊断时Ann Arbor分期为Ⅲ～Ⅳ期(81 ％-97％)。 • 多有B症状(64％-85％)。
免疫表型
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AITL肿瘤细胞起源于生发中心的CD4阳性 Th细胞。 通过免疫组化和单细胞的分子生物学，证明 肿瘤细胞表达CD10、CD4、BCL6、 CXCL13和PD-1。这些都是Th细胞的标 志。
免疫表型
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CXCL13是与滤泡Th细胞抗原传递和迁移 过程有关的重要趋化因子，已经证明此标志 在Th细胞和肿瘤细胞中表达。 2009年美国国家癌症综合网(NCCN)指南 将CXCL13作为该疾病的一项诊断标志， 由此可见其重要性。
T细胞 血管免疫母细胞性 血管免疫母细胞性T 淋巴瘤研究现状及挑战
安徽医科大学第一附属医院 肿瘤内科 顾康生
概述
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血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)是一种 相对常见的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)，病程 呈侵袭性，具有特征性的病理和临床表现， 预后不良。 REAL分类和WHO分类均将其作为一种独立的 疾病。
靶向治疗 • 地尼白介素-2
• 一种由白喉毒素与rIL-2组成的作用于表达IL-2R 的肿瘤细胞的重组融合蛋白，1999年美国FDA批准 用来治疗难治皮肤T细胞淋巴瘤。 • 有报道治疗复发或难治的T-NHL患者27例，CR6 例，PR7例，中位无进展生存期6个月
靶向治疗 • Romidepsin：组蛋白去乙酰化酶抑制剂
化疗
• 如果患者处于难治(RD)或难治复发(RR)状态时， 其2年和4年的0S和PFS比前面更低，分别为38％／ 25％和23％／23％。 • 移植前处于CR时的0S和PFS明显高于其他组。
化疗 • 吉西他滨：
• 阿糖胞苷新一代的胞嘧啶核苷衍生物，具有抗实体瘤活性。 单药或联合其它药物用于PTCL一线或补救治疗有效。 • 吉西他滨联合顺铂、地塞米松治疗复发难治T-NHL CR为15%，PR为50%。 • 2010年NCCN治疗指南里推荐吉西他滨联合顺铂、地塞米松 用于复发难治T-NHL的二线治疗。
临床表现
• 淋巴结肿大、肝脾肿大、皮肤瘙痒、皮疹。 • 多数患者可有自身免疫性疾病，如自身免疫性溶 血性贫血、多发性血管炎、多关节炎等。
实验室检查
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治疗
• 标准的治疗方案尚未确立。 • 由于该疾病的发病率低，病例少，尚缺乏大样本 的循证医学研究。
免疫抑制剂
• 环孢素A：
• 免疫抑制剂，可以抑制T细胞的活化以及IL-2、 IL-3、IL-4、TNFα等细胞因子的表达。 • Advani等报道12例患者服用环孢素A ，3例CR，5 例PR，总有效率为67％。 • 4例复治患者，服用环孢素A后，2例CR，1例PR，1 例PD。 • 对传统化疗失败者，环孢素A可作为选项进行研究。
外周 T细胞淋巴瘤 -非特指型临床研究 外周T 细胞淋巴瘤-
• 病例特点
收集安医一附院2000年8月-2008年12月经病理形态学和 免疫组化确诊且随访资料较完整的初治PTCL-U患者68例 （其中AITL占14例）。 患者年龄14-82岁，>60岁15例，中位年龄42.5岁；男52 例，女16例；伴有B症状（消瘦，盗汗，发热）23例。
概述
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老年多见，急性起病，全身淋巴结肿大，伴有明显 的免疫学异常，病理为淋巴结正常结构破坏、多形 性炎性浸润、小血管及滤泡树突状细胞增生。 在现有的治疗手段下，中位生存期不超过3年，预 后不良。 无标准的化疗方案。 完全缓解(CR)后行自体造血干细胞移植(ASCT) 可获得较好的疗效。 免疫调节和免疫抑制剂治疗后，可能有效。 分子靶向治疗是改善不良预后的重要方向。
化疗
• 20例AILT患者治疗均采用以CHOP方案为主的化 疗，其他治疗包括DICE、ESHAP、Hyper-CVAD方案 及自体造血干细胞移植，随访5-69个月，全组中 位生存期为20.2个月（5～69个月），1、2、3年 无病生存率分别为67％、33％、11％，8例处于持 续缓解状态，占全组的40％，分别生存63、47、 27、24、24、12、5、1个月。
病理分型的意义
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Attygalle等对31例AITL患者组织特点 的持续观察中发现，组织淋巴滤泡增生主要 见于疾病的初期和CR后复发，同时发现部 分患者组织特点有从I源自文库Ⅲ型的进展过程， 推测3类组织特点分别代表了疾病进展的过 程。
病理
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间质细胞高表达VEGF，可能与AITL血管 增生相关。 我们检测小样本结果：AITL组织中VEGF 高表达及MVD高水平。
T细胞淋巴瘤 -非特指型临床研究 外周 外周T 细胞淋巴瘤-
• 根据Ann Arbor分期标准：Ⅰ期14例，Ⅱ期11例，Ⅲ期26 例，Ⅳ期17例；体力状况（PS）评分0或1分58例，＞1分 10例。乳酸脱氢酶（LDH)异常升高者30例，38例正常；结 外受累部位数≤1者60例，≥2者8例；初治前已有骨髓侵 犯者10例。 • 国际预后指数（IPI)评分≤2分者52例，≥3分者16例。
靶向治疗
• 组织中存在被EBV感染的大B细胞，并且认为其可 能是该疾病的重要原因，从而推测利妥昔单抗可 能对该疾病具有一定的治疗效果。 • 近期有报道R-CHOP治疗有EBV感染大B细胞AITL， 结果表明：R的加入并未显示治疗的受益。
预后
• AITL属侵袭性淋巴瘤，患者诊断明确时，大多数 已处于晚期。 • 通过现有的治疗方法，虽然CR率明显提高，但易 复发，5年0S为30％-35％，中位生存期<36个月。
免疫调节剂 • 干扰素
• 个案报道，有效率不高，缓解期短。
靶向治疗 • 贝伐单抗及沙利度胺
• 个案报道：采用贝伐单抗治疗一例难治性AITL。 贝伐单抗配合强的松治疗后，获得CR，并维持疗 效10月。 • 个案报道：沙利度胺治疗AITL有效。
靶向治疗 • Alemtuzumab(阿仑单抗)
• 是一种人源化的CD52单克隆抗体，通过与淋巴细 胞膜表面的糖蛋白CD52结合而发挥抗肿瘤作用。 • 报道治疗包含AITL在内的PTCL，CR约70%左右，一 年无进展生存率为43%-54%。 • 由于骨髓抑制和免疫抑制，感染风险大，导致治 疗相关的死亡。