药明康德酰胺的合成

R
O
O
H
R1 N C N R2
R R1 O
NC O NH
R2
Path a Path b
R1
HN
O CN
O
R2
R X
X = Activator
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1
ON C NH
Path b
R1 N
O N R2
RO
R2
R
H
O
12
byproduct
碳二亚胺类缩合剂法（二）
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二 甲基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报道 其催化能力要比DMAP高千倍左右。
经典有机合成反应讲座(一)
酰胺的合成
化学合成部执行主任:马汝建
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1
常见合成酰胺的方法
羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺
2
第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应
3
O
CONH2
BnO
O
CH3
-20'C to rt. 65%
BnO
O
CH3
5
混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较 高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以 分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅 反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸 甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性 能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到 脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有 人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
O N
Ph 8
混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得 到相应的伯酰胺。
Boc2O CbzHN COOH
CbzHN
OO OO
NH3
O
CbzHN NH2
RCOOH. Py + (Boc)2O
OO ROO
NH4HCO3
O + BuOH + CO2
R NH2
9
题外引伸-那些酰胺活性高
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H
OH
Sy nthesis 1989, 745
OO O S
O
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDC
11
碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其 主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体其并不 稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其 自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
N R
O
N N
R O
N N
R O
O N
N O
N N
R O
G O
HN R
O
N N
R O
GO S
HN O R
O
10
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中 应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳 二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
BocHN
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min
Ph
NH2
COOH
91%
O
O OH
NMM, DMF BocHN
r.t.
OO OO
C5H11NH2 33%
BocHN
O N C5H11 H
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
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TBSO
23OC, 3 hr 93%
HO
N(OMe)Me
O
O N H
7
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺 酸的混合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰 氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝 基苯磺酰氯（NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性， 其与酸反应生成活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级 胺，甚至位阻很大的胺都能顺利反应。
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是 一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中 生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水 的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的 水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
O
O
NN
MeOTf (2 eq.)
NN
CH3NO2, 10oC
NN
NN
-OTf2
CBMIT
6
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
R
NH2 N N rt, overnight
O O
O R=
O
TBSO
HO
OH
O
1. CDI, CH2Cl2 2. HN(OMe)Me. HCl
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PFPOH
13
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般 DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物 二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此 通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其除得很 彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的 二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有 一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相合成 中用的较多。
HOCH2COOH + PhCH2NH2
90oC
O HOCH2CNHCH2Ph
4
混合酸酐法 (一)
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而 后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连 有吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应； 这一反应也可用于无取代酰胺的合成。