抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进

4 实验部分
❖ 1.1 主要仪器与试剂 ❖ MP 500D 型显微熔点测定仪；IFS255 红外光
谱仪；GCMS-QP5050A 气相质谱联用仪;SSQ710型质谱仪;ARX-300核磁共振仪;Mercury300核磁共振仪;241MC分光旋光仪;毛细管电 泳仪.
❖ 2-乙酰噻吩(工业级) ;其他试剂均为化学纯 。
❖ 1、相关介绍：
❖ 度学洛名西是汀（(SD）u-lo（xe+t）in-eN,商-甲品基名-C3y-m(1b-a萘ita氧,1基)，)-化3-
(2-噻吩基)丙胺草酸盐，其合成路线可归纳为 两条：
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❖ Deeter路线[1-3] 是以2-乙酰噻吩为起始原料, 与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应,然后经过还 原,得到的胺基醇，在氢化钠存在下，与1-氟
❖ 停止反应,自然冷却至室温,冷冻过夜,抽滤,滤饼用冷异丙醇洗至白色, 得32.0g白色晶体。收率91.7 % ,m.p180～181 ℃(文献[6]值:收率 73 % ,m.p.182～184 ℃) 。
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❖ 1.2.2 3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙醇(4)的制备
❖ 在500 mL三颈瓶中加入30.8g(0.14 mol) 化合物(3), 200 mL甲醇和50 mL蒸馏水中,搅拌溶解后,滴加215 mol/L氢氧化 钠水溶液至pH为8.5左右,在2h内分批加入共15.1g(0.28mol) 硼氢化钾,控制温度在38℃左右,反应12h。
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1 摘要
❖ 以2-乙酰噻吩为起始原料,经5 步反应制得抗 抑郁症药物度洛西汀。
❖ 目标化合物1经HNMR、13CHMR、MS 和IR 确证,并用毛细管电泳法检测其光学纯度。
❖ 总收率12.11 % ,光学纯度96.17 %。本方法
优化了反应条件,提高了收率,适合工业化生产
。
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2 合成部分
mol) ( S )-( + )-扁桃酸,搅拌溶解,加热回流015
h ,冷却至室温,冷冻析晶。
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❖ 抽滤,少量无水乙醇洗滤饼,得19.4 g 白色针状晶体 。固体干燥后,溶于100 mL 蒸馏水中,用2.5 mol/L 氢氧化钠水溶液调至pH为10,用150 mL乙醚萃取,用 无水硫酸钠干燥后,蒸除乙醚,得10.28 g 白色晶体, 收率46.0 %。
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
❖
演讲人： 唐立明
❖
指导老师：关丽萍
❖
何晓强 (荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门 448000）
化学试剂,2010 ,32 (3) ,266～268
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主要内容
❖ 1、摘要 ❖ 2、合成部分 ❖ 3、合成原理 ❖ 4、实验部分 ❖ 5、结果与讨论
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❖ 这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易 发生反应的基团，如羧基、碱基等，然后让 它们与一个纯的(+)或(-)光活化合物反应，形 成盐，这样就形成了一对非对映体。例如一 对D-和L-酸的外消旋体，使它们和一个分子 的自然界取得的纯的光活D-碱反应：
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❖ ⅰ和ⅱ是非对映体，可用结晶法分开，然后 用一个强酸处理，即可分别得到纯的D-酸和 L-酸。按照这一方法，理论上只要分子中有 一个容易发生反应的基团，都可进行拆分， 但最普遍使用的是酸碱基团。
S
O
N
+ Cl O
H3C CH3
Ph
O
S
O
Ph
O
NO
H3C CH3
中间产物
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❖ 第二步：
S
O
Ph
O
NO
H3C CH3
Cl
❖
S
O
Ph
O
NO
CH3
化合物7
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❖ 第三步：
S O
O
Ph NO H3C
COOH COOH
❖ 化合物7
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S O
CH3 N COOH H COOH
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萘缩合,最后经过N-去甲基化得到目标产物。
❖ Wheeler 路线[4-5] 主要是合成3-氯-1-(2-噻 吩基)-1-丙醇,与甲胺进行取代反应,生成N原 子上甲基单取代的胺基醇,再与1-氟萘缩合,
生成目标化合物,省去了N-去甲基化的过程。
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但是合成3-氯-1-(2-噻吩基)-1-丙醇的步骤较长、 收率不高、原料及所用试剂价格较高,同时为了得到 光学活性中间体,需采用不对称合成和酶诱导拆分, 成本高、不适宜工业生产。
❖ 本研究在Deeter路线的基础上进行了工艺改进,优化 了反应条件,操作简便、收率提高,适合工业生产,合 成路线如下所示。
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2、改进工艺后目标产物1合成路线：
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3 合成原理
❖ 1,mannich反应
❖ 曼氏反应Baidu Nhomakorabea应用方位很广，不但醛酮的活泼氢可
以进行反应，其他化合物如羧酸、酯、酚或其他 含有芳环体系的活泼氢都可以。
❖ 减压蒸除甲醇,用150 mL乙醚萃取,用无水硫酸钠干燥后,蒸 除乙醚,得24.5 g 白色晶体,收率94.5%。
❖ m.p.71～72℃(文献[6]值:72～74℃) 。
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❖ 1.2.3 ( S)-( -)-3-二甲胺基-1-(2-噻吩
基)-1-丙醇(5) 的制备
❖ 在250mL茄形瓶中,加入22.2g (0.12 mol)化合物(4 )和160mL无水乙醇,搅拌溶解后,加入18.3 g(0.12
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❖ 1.2
❖ 1.2.1 的制备
实验方法
3-二甲胺基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐(3)
❖ 将20.0g (0.16 mol) 2-乙酰噻吩(2) 16.8g(0.21 mol) 二甲胺 盐酸盐、9.5 g (0.32 mol) 多聚甲醛和40mL异丙醇置于100mL三 颈瓶中,滴加5滴浓盐酸,使pH 为3～4 ,控温在78 ℃,加热回流6h。
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2、外消旋化合物的拆分
❖
❖ 化学法： ❖ 一对合成的外消旋体由于在非手性条件下，
物化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、 重结晶等在这种情况下是无能为力的。
❖ 因此要设法先将一对对映体变成非对映体， 然后再借用二者物化性质的区别，将它们分 开、制纯，再分别将非对映体分解，得回两 个纯的对映体。
❖ 经常使用的光活碱有奎宁、马钱子碱等；光 活性的酸有酒石酸、樟脑磺酸等。这些自然 界的光活性酸碱称为拆分剂。
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3、化合物（5）在氢化钠存在下与1-氟萘缩合机理
S
S
CH3
NaH
HO
N
CH3
O
S F
CH3
O
N
CH3
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CH3 N
CH3
S
O
N CH3
CH3
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化合物1的合成机理
第一步：