胆汁淤积导致肝纤维化的机制及其阻断策略 陈瑞玲

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胆汁淤积导致肝纤维化的机制及其阻断策略

陈瑞玲，马

　雄（上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化病研究所，上海

２００００１）摘要：胆汁淤积是指胆汁流形成、分泌和排泄障碍的一种病理状态，而肝纤维化是肝损伤引起的组织修复过程。胆汁淤积性肝病是由胆汁淤积、胆管渐进性破坏和肝内炎症持续存在所导致的一种慢性肝病，引起胆管细胞和肝细胞损伤，并逐步进展为肝纤维化。结合目前的研究进展，对胆汁淤积导致肝纤维化的发生机制和阻断策略作一综述。

关键词：

胆汁淤积；肝硬化；胆汁酸类和盐类中图分类号：Ｒ５７５．２２ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－５２５６（２０１９）０２－０２４７－０５

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ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０１９．０２．００２

收稿日期：２０１８－１１－０７；修回日期：２０１８－１１－０７

。

作者简介：陈瑞玲（１９９３－

），女，博士，主要从事自身免疫性肝病的研究。通信作者：马雄，电子信箱：ｍａｘｉｏｎｇｍｄ＠１６３．ｃｏｍ

。 胆汁淤积和肝纤维化是肝脏疾病过程中两种常见且可逆转的病理状态。几乎所有慢性肝病都会导致肝纤维化，如病毒性、酒精性、胆汁淤积性等。在各种肝损伤因素作用下，肝脏细胞外基质（ＥＣＭ）合成和降解失衡，造成弥漫性过度沉积，引起肝纤维化，最终导致不可逆性肝硬化。胆汁淤积性肝病是由胆汁淤积、胆管渐进性破坏和肝内炎症持续存在所导致的一种慢性肝病，导致胆管细胞和肝细胞损伤，并逐步进展为肝纤维化、胆汁性肝硬化和终末期肝病。与非胆汁性肝硬化不同，胆汁性肝硬化进展较快，并伴有胆管异常增殖和胆管周围纤维化。胆汁淤积是指胆汁流的形成和排泌障碍，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁形成、分泌障碍或胆汁流的阻断引起。持续性胆汁淤积导致肝内慢性炎症反应，损伤胆管细胞和肝细胞，诱发胆管反应，通过多种调节因子激活肌成纤维细胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＭＦＢ），引起ＥＣＭ过度沉积，从而导致肝纤维化。本文就胆汁淤积导致肝纤维化的发生机制和阻断策略作一综述。１　胆汁淤积与肝纤维化肝纤维化被认为是慢性肝损伤引起的组织创伤愈合过程，由活化的ＭＦＢ分泌大量胶原蛋白并过度沉积引起，逐渐导致疤痕形成和结节再生，最终发展为肝硬化。引起胆汁淤积的病因有很多，如病毒、细菌、寄生虫、药物和（或）毒物、酒精、自身免疫、肿瘤和机械性梗阻因素等。胆汁淤积患者临床症状以黄疸、疲劳、瘙痒为主，出现以ＡＬＰ水平升高为主的血生化指标异常。自身免疫介导的原发性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）和原发性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）是胆汁淤积性肝病最常见的两种类型，以持续性胆汁淤积和慢性炎症性胆管损伤为特点，导致汇管区胆管周围纤维化，逐步扩展到肝实质。这些患者肝组织汇管区可见大量Ｔ、Ｂ淋巴细胞浸润，不同程度的胆管损伤和胆管周围胶原沉积［１

］。大量研究认为，胆汁淤积导致肝纤维化的发生机制为：胆汁淤积损伤胆管细胞，引起汇管区慢性炎症反应，大量炎症细胞浸润，释放大量生长因子、细胞因子、化学因子等，促进了ＭＦＢ增殖，导致过量纤维状ＥＣＭ沉积在汇管区胆管周围；随着疾病进展，纤维化范围扩大至损伤和非损伤胆管，以及汇管区周围肝窦系统，导致明显胆汁淤积；胆汁淤积造成进行性肝细胞损伤，进一步

加重炎性浸润和扩大纤维化范围；胆汁淤积诱发胆管反

应，汇管区周围胆管增生，由原来胆管进行增殖和（或）肝细胞板分化成胆管结构而形成。即在胆汁淤积状态下，

ＭＦＢ活化、毒性胆汁酸和胆管反应共同推动疾病朝７

４２陈瑞玲，等．胆汁淤积导致肝纤维化的机制及其阻断策略

纤维化方向进展。

２　发生机制

２．１　ＭＦＢ活化　肝脏ＭＦＢ活化和再生是肝纤维化的核心环节［２－３］。这是一群多细胞来源的异质性细胞，具有

很强的增殖能力。其可表达和释放多种炎症调节因子，同时也表达炎症调节因子的相应受体。ＭＦＢ通过旁分泌或自分泌方式接受周围促纤维化因子（如ＴＧＦβ）传递的信号，大量合成胶原蛋白（Ⅰ、Ⅲ型为主）、α平滑肌肌动蛋白、纤维连接蛋白等，发挥促纤维化作用。ＭＦＢ高表达金属蛋白酶１组织抑制剂，使得基质金属蛋白酶对大量胶原的降解与清除减少，导致胶原过度沉积。在血小板源性生长因子（ＰＤＧＦ）、表皮生长因子、ＴＧＦ等促生长因子作用下，ＭＦＢ持续活化并不断增殖。能够活化／转化为

ＭＦＢ的纤维生成细胞包括肝星状细胞（ＨＳＣ）、汇管区成纤维细胞（ｐｏｒｔａｌｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＰＦ）、骨髓来源的纤维细胞或

间充质干细胞，以及肝脏间皮细胞。

ＨＳＣ是肝脏内数量最多的ＭＦＢ，位于肝窦内［４］。慢性肝损伤时，ＨＳＣ由静息状态转化为有增殖能力的ＭＦＢ，

大量合成以胶原蛋白为主的ＥＣＭ，释放内皮素１。内皮素１是一种血管收缩分子，能够促进细胞增殖、纤维化和血管收缩［５］。在多种慢性肝病小鼠模型中，ＨＳＣ来源的

ＭＦＢ占８２％～９６％［６］。研究［７］发现，ＰＦ在胆汁淤积导致的胆管纤维化中起重要作用。ＰＦ存在于汇管区结缔

组织内，其表达的标记蛋白、作用于ＰＦ的促纤维化因子和促生长因子都与ＨＳＣ不完全相同［８］。目前，ＰＦ在胆管纤维化中起多大作用存在着争议，但不可否认的是，在胆管上皮细胞损伤后，ＰＦ应该是最先被激活的纤维生成细胞，之后病理损伤扩展至小叶区时，被活化的ＨＳＣ开始起主要作用［９］。此外，骨髓来源的间充质干细胞或纤维细胞，在肝损伤后自骨髓迁移到肝内，但占ＭＦＢ总数不足５％［１０］。还有极少部分ＭＦＢ来源于肝脏间皮细胞。这是肝脏表面的一层单层细胞，目前认为它在肝纤维化中所起的作用极小。有学者提出，肝上皮细胞（胆管细胞和肝细胞）可以通过上皮－间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｍｅｓｅｎ

ｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）形成ＭＦＢ。ＥＭＴ是指成熟上皮细胞失去了细胞－细胞接触特性，不表达特征性上皮蛋白，

而获得了间质细胞的表型特征。然而，目前没有研究证据支持这一说法。ＥＭＴ是肝损伤时发生的正常生理应答，但是这些上皮细胞只是转化为间质细胞，并非有促纤维化作用的ＭＦＢ［２，１１－１２］。

ＭＦＢ活化、迁移与增殖有赖于多种炎症调节因子。受损的肝细胞和胆管细胞、募集的免疫细胞、活化的

Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞、具有神经内分泌表型的胆管反应细胞（ｄｕｃｔｕｌａｒｒｅａｃｔｉｖｅｃｅｌｌ，ＤＲＣ）以及被激活的ＭＦＢ等，这些

细胞共同释放大量细胞因子、化学因子、活性氧（ＲＯＳ）等炎症调节因子，在局部形成一个促纤维化环境。因此，ＭＦＢ通过自分泌／旁分泌方式在局部建立起一个强大的细胞交流网络，持续活化增殖，导致胶原过度沉积。２．２　胆汁酸的毒性　胆汁酸可以间接活化ＭＦＢ从而导致肝纤维化，但胆汁酸是否能直接激活ＭＦＢ目前仍存在争议。在胆汁淤积状态下，毒性疏水性胆汁酸造成胆管细胞和肝细胞损伤，引起局部炎症反应，大量固有免疫和适应性免疫细胞被募集和激活，释放大量炎症调节因子，诱导ＭＦＢ活化，从而导致肝纤维化。

胆汁淤积状态下，细胞膜上转运子的表达水平发生改变，减少胆汁酸重吸收，促进胆汁酸排泄。这种改变是机体应对胆汁淤积的一种代偿性保护机制，但该代偿不足以抵抗胆汁淤积造成的破坏性损伤，从而导致疾病进展。１５～２５μＭ低浓度胆盐可作为信号分子，５０～２００

μＭ胆盐会引起细胞凋亡，超过２００μＭ则会激活促炎因子，２００～２０００μＭ时会导致细胞坏死，超过２０００μＭ可

发挥去垢作用［１３］。疏水性胆汁酸的毒性强于亲水性胆汁酸，可以诱导肝细胞和胆管上皮细胞发生凋亡或坏死，这是胆汁淤积性肝病疾病进展中的重要事件。疏水性胆汁酸直接诱导细胞线粒体产生ＲＯＳ，进一步发生氧化应激，导致细胞氧化磷酸化减少；增加线粒体的通透性，线粒体肿胀裂解，释放出大量酶蛋白，导致细胞发生凋亡。胆汁酸也可以直接激活膜表面死亡受体，通过去垢作用破坏细胞膜脂质成分，导致细胞膜溶解，从而引起细胞死亡［１４－１５］。胆汁酸损伤胆管上皮细胞和肝细胞后，破坏了细胞间紧密连接屏障结构，疏水性胆盐易漏入周围基质中，进一步损伤肝细胞和胆管细胞，导致胆汁酸入血和胆管周围炎症［１６］。

近年来，Ｂｅｕｅｒｓ提出的“碳酸氢根伞”理论得到了广泛认可与关注。“碳酸氢根伞”可保护人胆管上皮细胞和汇管区周围肝细胞免受疏水性胆汁酸单体的破坏。胆管上皮细胞充分表达ＡＥ２（ａｎｉｏｎｅｘｃｈａｎｇｅｒ２）向胞外转运碳酸氢根，胞膜顶端完整的糖衣结构可以捕获碳酸氢根，从而在细胞表面形成了一道“碳酸氢根伞”保护屏障［１７］。

ＰＢＣ患者胆管上皮细胞膜上ＡＥ２表达水平下降，细胞分泌碳酸氢盐减少，不能维持胆管上皮细胞表面的碳酸氢

盐保护屏障，导致胆管上皮细胞易受到疏水性胆汁酸的细胞毒性破坏［１８］。

２．３　胆管反应　胆管反应与肝纤维化密切相关，是胆汁淤积导致肝纤维化的一个重要机制［１９］。胆汁淤积诱发

胆管反应，即胆管增生，这是一个多细胞参与的动态过程：汇管区出现胆管细胞增殖，上皮细胞排列形成胆道支架并延伸，这些增殖的胆管细胞来源于原来胆管和（或）肝祖细胞（ｈｅｐａｔｉｃｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌ，ＨＰＣ）［２０］；胆管损伤招募多种炎症细胞至汇管区，释放大量炎症调节因子；ＭＦＢ

８４２临床肝胆病杂志第３５卷第２期２０１９年２月　ＪＣｌｉｎＨｅｐａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３５Ｎｏ．２，Ｆｅｂ．２０１９