产NDM型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的研究进展

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Ｇn e t o f e r r i t i n n a n o p a r t i c l e s f o rt a r g e t i n g a n d v i s u a l i z i n g
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aS ,F i a n d r a L ,T r u f f iM ,e t a l ．P r o t e i n n a n o c a g e s f o r s e l f Ｇt r i g g
e r e d n u c l e a r d e l i v e r y o fD N A Ｇt a r g e t e dc h e m o t h e r a p e u t i c s i nC a n c e rC e l l s [J ]．J o u r n a l o
f c o n t r o l l e d r e l e a s e :o f f i c i a l j
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u e r aG ,P e n i c h e t M L ．T h et r a n s f e r r i nr e c e p t o r p a r tI :B i o l o g y a n dt a r g e t i n g
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e t a l ．H Ｇ
f e r r i t i n Ｇn a n o c a
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g L ,L iL ,D iP e n t aA ,C a r m o n aU ,Y a n g F ,S c
h o p
s R ,e ta l ．H ＧC h a i n F e r r i t i n :A N a t u r a l N u c l e iT a r g e t i n g
a n dB i o a c t i v eD e l i v e r y N
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T r i g u e r o sC ,e t a l ．F e r r i t i n Ｇm e d i a t e ds i R N Ad e l i v e r y a
n d g e n e s i l e n c i n g i nh u m a n t u m o r a n d p r i m a r y c e l l s [J ]．B i o Ｇm a t e r i a l s ,２０１６,９８(２):１４３Ｇ１５１．ә
㊀通信作者,E Ｇm a i l :w z j x y f y
＠１６３．c o m . 综㊀㊀述
产N D M 型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的研究进展
王铮铮综述,余方友ә审校
(宁波市第二医院检验科,浙江宁波３１５０００
)㊀㊀关键词:N D M ;㊀碳青霉烯酶;㊀肠杆菌科细菌;㊀耐药性;㊀亚型㊀㊀肠杆菌科细菌是院内感染的常见病原体,
特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌.碳青霉烯类抗生素是
治疗产超广谱βＧ内酰胺酶(E S B L s
)和/或质粒介导的产A m p C 酶等肠杆菌科细菌的强有效抗菌药物[１]
.然而,由于抗菌药物的不合理使用或过度滥用,碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的数量不断增多,给临床治疗多重耐药菌带来了困难.碳青霉烯酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的最主要原因,N D M 型碳青霉烯酶属于B 类酶,它能高效水解多种抗菌药物,从而对碳青霉烯类㊁头孢菌素㊁青霉素类抗
菌药物产生耐药或者降低其敏感性[
２
].本文将对近年来产N D M 型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌的研究做一总结,并对其检测方法和治疗对策作进一步探讨.１㊀N D M 型碳青霉烯酶
１．１㊀N D M 型碳青霉烯酶的结构特点㊀N D M 是一种
金属酶,它是一类以金属锌离子为酶活性中心的独立
的βＧ内酰胺酶[３]
.N D M 酶可以水解包括碳青霉烯类
抗生素在内的几乎所有βＧ
内酰胺类抗菌药物(单环类除外),它的活性不受酶抑制剂的影响,却可被E D T A 抑制.其中N D M Ｇ１的蛋白质分子量在２７．５K D a 左右,以单体形式存在.该金属酶水解βＧ
内酰胺类抗生素的能力与它的活性呈现高度的相关性.特殊的插入序列和氨基酸残基存在于酶活性中心周边,有利于增加N D M 酶与碳青霉烯类抗菌药物的亲和力.
１．２㊀N D M 型碳青霉烯酶的流行分布㊀目前已有１６
种不同型别的N D M 被报道(h t t p ://w w w．n c b i ．n l m．n i h ．g o v /p a t h o g
e n s /s u b m i t _b e t a _l a c t a m a s e /),其中N D M Ｇ１型酶是流行分布最广的一类.N D M Ｇ１型碳青霉烯酶是由b l a N D M Ｇ１耐药基因所编码,最早发现于一位尿路感染的印度裔瑞典患者的尿液标本中所
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分离得到的肺炎克雷伯菌中.自此,N D MＧ１在印度地区播散开来,不仅在医院里,在印度的自然环境中尚可发现[４],另N D MＧ１在巴基斯坦㊁孟加拉共和国也有流行报道[５].尤其是产N D MＧ１的肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌呈现了全球范围的扩散,如非洲地区２０１０年在南非发现N D MＧ１,阿尔及利亚㊁摩洛哥等地也相继检测到不同型别的N D M酶[６Ｇ７];而欧洲地区产N D M型碳青霉烯酶最常见的有罗马尼亚㊁波兰和丹麦等这些区域[８].相比之下,在中国主要是产K P CＧ２型碳青霉烯酶,产N D MＧ１型酶的菌株最先是从鲍曼不动杆菌中分离得到[９],随后N D MＧ１及其亚型在不同省份均有散发报道,传播范围逐渐增大,播散速度不容小觑.
１．３㊀N D M亚型的出现及耐药基因的分子播散机制㊀由于传播流行中的携带耐药基因的质粒发生b l a N D M突变造成新型N D M耐药基因的出现,继而编码新的N D M亚型碳青霉烯酶.碳青霉烯酶耐药基因多位于转座子上,而转座子所在的携带多种耐药基因的质粒具有在同一菌种不同菌株间或不同菌种菌株间水平转移的特征,这可以解释在不同菌种中均能发现N D M耐药基因的现象[１０Ｇ１２]．与此同时,在播散过程中基因很可能会发生突变重组,从而加剧耐药性的传播,如N D MＧ５㊁N D MＧ４㊁N D MＧ２等亚型分别在英国[１３]㊁法国[１４]㊁埃及[１５]有发现.此外,承载耐药基因的转座子也可整合到细菌的染色体上,如在尼泊尔S h r e s t h a[１６]等学者发现编码N D MＧ１３的耐药基因b l a N D MＧ１３定位在大肠埃希菌S T１０１分离株的染色体上.随后,吕晶南等[１７]学者首次发现b l a N D MＧ１３也可定位于肠杆菌科细菌的质粒上,并通过对携带b l a N D MＧ１３的质粒进行序列分析得出,携带b l a N D MＧ１３的质粒(p N D M１３ＧD C３３)与携带b l a N D MＧ１的I n c X３型质粒p N D MＧH N３８０非常相似,而I n c X３型质粒是我国肠杆菌科细菌N D M基因的承载质粒的主要流行型别[１８].经过分析,N D M耐药基因位于质粒内可变区中的耐药基因富集区的１６个开放读码框架内,G C含量高,外源性片段转移到此区域的概率较大,这充分说明作为可移动元件的质粒在不同菌种中传播扩散耐药性的作用可见一斑.由此也可以推断,N D M质粒基因很可能在染色体上实现重组整合,N D M耐药基因之迅速蔓延与质粒介导的耐药性跨菌种播散有密切的关系.
２㊀N D M的检测
２．１㊀表型筛查㊀(１)碳青霉烯酶检测:碳青霉烯酶的表型筛查方法在不断改进,其中MH T试验(改良H o d g e试验)是２００９年C L S I(美国临床实验室标准化协会)推荐的检测肠杆菌科细菌碳青霉烯酶表型的常规方法,而后发现它耗时较长,敏感性和特异性较低,对于产B类金属酶的菌株可能出现假阴性的结果,而在产E S B L或A m p C酶合并膜孔蛋白缺失的菌株中可出现假阳性的结果[１９],故该方法有一定的局限性.C a r b aN P试验在２０１５年被C L S I推荐作为检测碳青霉烯酶的确证实验,其分析速度快,但需要特殊试剂,特定种类的碳青霉烯酶(如O X AＧ型,染色体编码)不总能被检测出.２０１７年C L S I新指南[２０]推荐采用改良碳青霉烯类灭活试验(m C I M试验)来检测碳青霉烯酶,其操作简单,价格低廉,不需要特殊试剂及其他苛刻的试验条件配置,具有较高的敏感性与特异性且操作性强,但常规可不做m C I M,通常用于流行病学或感控目的.(２)金属酶检测:采用E D T A双纸片增效试验来筛选金属酶M B L,若产金属酶,用E DＧT A抑制酶活性后,亚胺培南对待测菌的抑菌环增大.此方法应用范围较广,相对比较准确.２．２㊀基因确证㊀基因确证试验采用聚合酶链反应P C R技术,利用已知耐药基因的特异性引物扩增目标菌,筛选得到的阳性株通过基因测序来确定N D M耐药基因型别.除了检测酶的存在与否,也可检测碳青霉烯酶种类,但仅能检测已知的靶基因,若菌株中不存在检测的碳青霉烯酶基因则会出现假阴性结果[２１].２．３㊀其他方法㊀B u r c k h a r d t I[２２]和H r a b a kJ[２３]各自采用MA L D IＧI M S通过检测美罗培南及厄他培南的代谢变化来检测肠杆菌科及铜绿假单胞菌产生的碳青霉烯酶,敏感度是９６．６７％,特异性为９７．８７％.２０１３年L e e W,C h u n g H S等[２４]同样采用MA L D IＧT O F质谱法检测I M PＧ６㊁N D MＧ１㊁K P CＧ１㊁V I MＧ２㊁O X AＧ２３等碳青霉烯酶.也有学者建立了环介导等温扩增技术[２５]等快速方法来检测N D M型碳青霉烯酶,尚有紫外分光光度法等其他检测手段,每种方法优缺点各异,按需检测才能符合检测要求.
３㊀产N D M型碳青霉烯酶菌株的防控和治疗
㊀㊀目前碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌主要以引起院内感染为主,虽然也有从医院到社区蔓延的危险,但医院中获得产碳青霉烯酶多重耐药菌感染的机率更高,尤其是免疫力低下患者(如患有糖尿病㊁高血压㊁心肺功能衰竭㊁器官移植患者等)㊁住院时间长特别是入住I C U的患者以及长期使用抗菌药物,接受各种侵袭性操作(如机械性通气㊁静脉插管㊁留置导尿管等)的患者等.早在２０１４年美国C D C首次将１８种耐药严重的细菌分为 紧急 ㊁ 严重 和 值得关注 ３个威胁等级,而 紧急 级别威胁中占据首位的正是耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(C R E).在美国,耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌(C R K P)是最常见的C R E,其对几乎所有抗菌药物都耐药,播散快㊁致死率高,给临床治疗带来了很大的困难.对此,２００９年美国C D C和H I C P A C就急诊监护部门如何控制产碳青霉烯酶肠
７２２
国际检验医学杂志２０１８年第３９卷ZⅠ
杆菌科细菌提出了防控建议[２６],包括对C R E患者进行接触预防㊁按照C L S I要求筛查碳青霉烯酶㊁在非C R E流行区严密筛查C R E患者㊁在C R E流行区执行另外有效的防控措施来降低该病原菌的播散等.从２００８年在波多黎各暴发３９例C R K P感染及其他地区(尤其是以色列)发生的案例中可以发现,早期采取目标性监控以及严格的感染控制措施有助于控制C R K P的传播,如手卫生㊁接触预防㊁在暴发病房每周主动监测直至没有新的C R K P病例等[２７].在２０１７年３月WH O专门召开的C R EＧM e e t i n g上,专家们建议实施多模式感染预防控制策略如主动监测㊁手卫生㊁集中或单室隔离㊁接触预防措施(手套和患者隔离)㊁环境清洁等来预防C R E传播.
鉴于产N D M型碳青霉烯酶菌株除对仅有几种抗菌药物敏感外,对大多数抗菌药物均耐药,直接导致这类 超级细菌 成为患者和医务人员的 噩梦 . 无药可用 的局面不仅在临床治疗上非常棘手,而且C R E感染的患者病死率高㊁住院时间延长㊁经济费用加重㊁合并其他感染性疾病的风险增加.故当前亟待有效的抗菌方案来治疗C R E感染,在区分定植和感染的基础上可根据联合药敏结果选择合适药物进行个体化治疗,其中磷霉素㊁多黏菌素和替加环素这３种抗菌药物的单药或联合用药有一定参考意义,也有用氨曲南和替加环素联合治疗产N D MＧ１菌株感染,治疗产其他N D M亚型耐药菌感染尚无公认的有效方案,但研究显示,临床已出现对替加环素和多黏菌素耐药的菌株[２８Ｇ２９],形势很严峻.
４㊀小㊀㊀结
㊀㊀细菌耐药已成为迫在眉睫的全球性公共卫生问题.我国的C R E发生率呈上升趋势,产N D M型碳青霉烯酶肠杆菌科细菌或许只是冰山一角.因此采取及时有效的可行措施,如加大感染控制管理力度,加强临床与实验室的沟通,积极进行流行病学调查及细菌耐药机制研究,研发具有不同作用机制的新药等,从而遏制细菌耐药,控制耐药性传播,为临床治疗带去更多实用性强的参考依据.
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E s c h e r i c h i a c o l iS T５１３８C l i n i c a l I s o l a t e[J]．
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c r o b i o l o g i c a l a n
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m o t h e r,２０１４,１１(５８):６９８２Ｇ６９８５．
综㊀㊀述
毛细血管渗漏综合征的治疗进展
王㊀贺综述,李㊀敏审校
(上海市东方医院㊀２００１２０)
㊀㊀摘㊀要:毛细血管渗漏综合征(c a p i l l a r y l e a ks y n d r o m e,C L S)是由多种原因引起的全身水肿㊁低血压㊁低蛋白血症㊁低氧血症等一组综合征.是重症监护室常见的危重疾病,病死率较高.目前主要通过临床表现及实验室检查诊断该疾病,对于C L S的治疗目前无特异性方法,临床上主要通过治疗原发病的基础上;恢复循环血容量㊁保证有效灌注;改善毛细血管通透性及呼吸㊁循环功能支持等对症治疗.
关键词:毛细血管渗漏综合征;㊀内皮细胞损伤;㊀治疗进展
㊀㊀毛细血管渗漏综合征是多种原因引起的全身炎症介质释放和全身炎症反应导致毛细血管渗透性增加的一组综合征.在炎症反应中血管内皮收缩㊁损伤使得毛细血管运输通道的孔径增大,血管通透性增加,血液中大量血浆蛋白及液体通过增大的毛细血管通道渗漏到组织间隙中,出现低血容量休克㊁低蛋白血症㊁严重组织水肿㊁胸腹腔积液部等临床表现.C L S常见于脓毒症㊁成人呼吸窘迫综合征㊁严重创伤㊁心脏体外循环术后㊁D I C㊁急失血性休克㊁急性重症胰腺炎㊁造血干细胞移植等[１],同时有文献报道称粒细胞集落刺激因子(G．C S F)㊁粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM．C S F)等的应用,也是导致C L S的常见原因[２Ｇ３].C L S一旦发生,临床上进展迅速病死率较高[４].
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国际检验医学杂志２０１８年第３９卷ZⅠ。