解读左右结直肠癌生存期差异很大

解读左右结直肠癌生存期差异很大

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占胃肠道肿瘤的第

三位。好发于左侧结肠，最多见于直肠及直肠与乙状结肠交

界处，亦有发生于右侧结肠者。二者的治疗方案、治疗敏感

性不完全相同。2016年6月5日的ASCO口头报告加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果，关于不同解剖部位与转移性结肠癌生

存率的结果。数据显示，原发病灶的解剖部位不仅与药物治

疗效果有关，亦与预后有联系，原发于右侧结肠(盲肠和升结肠)者预后较原发于左侧结肠(脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠)者差。肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC 比原发在右半结肠患者生存期显著延长。原发于左半结肠者西妥昔单抗比

贝伐珠单抗更优生存获益(36 个月比31.4 个月)，原发于右半结肠者，贝伐珠单抗优于西妥昔单抗(24.2 个月比16.7 个月)。大量临床、基础研究表明近端和远端的结直肠癌

致癌的信号通路不同。原发于右侧结肠者更倾向于膨胀性生

长，有高度的微卫星不稳定性、CpG甲基化和BRAF突变；相比之下，原发于左侧结肠者则更倾向于浸润生长，存在染

色体不稳定和非整倍体现象。除手术切除外，化疗药物

联合应用靶向药也是结直肠癌治疗的重要组成部分。

CALGB/SWOG 80405 (Alliance)关于KRAS野生型的转移性

结直肠癌药物研究结果在2014年的ASCO年会上就已报道过，使用贝伐单抗或西妥昔单抗联合化疗，即FOLFOX(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/奥沙利铂)或FOLFIRI(甲酰四氢叶酸/氟尿嘧啶/伊立替康)，疾病整体生存率和无进展生存率都没

有显著差异。但是，研究者在一个小的系列研究中发现，当

结直肠癌原发病灶在右半结肠时，西妥昔单抗不能发挥治疗

作用。CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌

中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益

(36月vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益(24.2月vs. 16.7月)，该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要

临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔

单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。于是，研究者对数据

重新分析，结果显示对于原发于左半结肠的转移性大肠癌生

存时间较长、西妥昔单抗治疗有效率较高;而对于原发于右半结肠的转移性大肠癌生存时间较短、贝伐单抗治疗有效率较

高。但是上述现象仅发生于KRAS野生型的转移性结直

肠癌，对于KRAS突变型转移性结直肠癌，解剖位置则与生

存率、药物治疗有效率无关。Dana-Farber癌症研究所的Deborah Schrag对结直肠癌患者做了前瞻性队列研究，

138,059原发于右侧结肠，97,311例原发于左侧结肠，分析结

果显示原发于右侧结肠的肿瘤预后更差，死亡可能性较左侧

高25%，再次印证了解剖部位与结直肠癌预后相关。对KRAS野生型结肠癌是否真的应该根据左右半结肠的解剖学

分类进行分子靶向药物治疗的选择呢?首先，众所周知，贝伐珠单抗作用于肿瘤周围环境而非肿瘤增殖信号传导通路，而

左右半结肠的差异在本质上还是表现为分子水平的差异，因

此，理论上贝伐珠单抗的治疗受到左右半结肠因素影响较

小。CALGB/SWOG80405研究中，贝伐珠单抗治疗左右半

结肠癌的OS为31.4月vs 24.2月，其差异远小于西妥昔单抗

在左右半结肠癌的OS差异，其差异原因更像是左右半结肠

癌自然预后的差值;而作为针对结肠癌信号传导通路关键因

子的单抗，西妥昔单抗在左右半结肠癌的明显OS差异很显然受到了左右半结肠不同分子表达特征的影响，因此，如果

说左右半结肠癌治疗中存在药物选择，那么选择更多体现在

在于西妥昔单抗，而似乎不是贝伐珠单抗。西妥昔单抗对

于左半结肠癌患者，在众多临床中OS一致性的超过了3年，获益明显，是左半结直肠癌患者的优选的结论不难得出。而

做出西妥昔单抗不适合用于治疗右半结肠癌的结论还缺乏

足够证据。首先，CALGB/SWOG80405研究本次报道的人群

均是KRAS野生型，而非全RAS野生型，这在相当程度上稀释了西妥昔单抗在全RAS野生型的治疗获益;其次，包括

RAS/RAF下游信号通路的激活如PI3K等均有可能会导致抗EGFR治疗RAS野生型患者疗效不佳，少数存在RAS扩增的RAS野生型患者同样显示抗EGFR单抗耐药，因此，在突变事件发生更多的右半结肠，进行更深入的分子检测，可能有

助于筛选出右半结肠癌抗EGFR单抗真正治疗获益的患者人群。左、右半结肠癌的界定结肠可以分为“远端(左半)结肠”和“近端(右半)结肠”，通常右半结肠是指盲肠、升结肠;左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。早在1990年，美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证实了左、

右半结肠癌的差异，首次提出左右半结肠癌是两种截然不同

的肿瘤。事实上，左、右半结肠的胚胎来源和解剖结构均有

所不同：右半结肠发生于胚胎的中原肠，左半结肠发生于胚

胎后原肠;右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝，左半结肠由肠系膜下动脉供血，静

脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半

肝。左、右半结肠癌的流行病学及症状学差异现有的数据显示，左半结肠癌较右半结肠癌高发，然而前者发病率

呈现下降趋势而后者呈上升趋势。美国医疗保险监督、流行

病学和最终结果(SEER)数据库分析结果显示：近30年右半结肠发病率总体上升25.26%。右半结肠癌多见于女性，并呈现

出显著的种族特异性;左半结肠癌则多见于男性，二者在症状上也存在差异(图1)。此外，左半结肠癌更容易发生同时性肝