第七章 糖类药物

第七章糖类药物

概述

1812年，俄国化学家基尔霍夫在加酸煮沸的淀粉中，得到葡萄糖。

1819年法国科学家布拉孔诺从木屑、亚麻和树皮中也得到葡萄糖，才认识到组成淀粉和纤维素的基本“单元”都是葡萄糖，得实验式C6H12O6。

1886年，德国化学家基利阿尼证明了葡萄糖的碳为直链，没有与完整的水分子相结合。

随后，糖的诸多其他生物学功能也已被逐步揭示和认识。糖蛋白、糖脂是细胞膜的重要组成部分，它们作为生物信息的携带者和传递者，调节细胞的生长、分化、代谢及免疫反应等。

概念及分类

定义：糖类是一类多羟基醛、酮及其衍生物的总称。

分类：按照糖类物质含糖单位数目分：

（1）单糖：不能被水解成更小分子的糖

（2）寡糖：由单糖缩合而成的短链结构（一般为2~9个单糖分子）

（3）多糖：由10个以上单糖链接而成的糖（一般的糖类药物指的就是多糖）

（一）糖类药物的分类

糖类药物种类繁多，其分类方法也有多种，按照含有糖基数目不同可分为以下几类。

（1）单糖类：如葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和维生素C等。

（2）低聚糖类：如蔗糖、麦芽乳糖、乳果糖等。

（3）多糖类：多糖又有多种，根据其来源不同又可分为：

①来源于植物的多糖，如黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖；

②来源于动物的多糖，如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等；

③来源于微生物的多糖，如香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝糖肽等。

（4）糖的衍生物：如1，6－二磷酸果糖、6－磷酸葡萄糖、磷酸肌醇等。

糖缀化合物：包括糖蛋白和糖脂两大类复合多糖，它们是一种糖类和一种蛋白质或一种脂类缔合的产物。糖基：与活性或抗原性相关。半乳糖、甘露糖、乙酰氨基葡萄糖、乙酰氨基半乳糖等。

糖蛋白通常分为：胶原型、粘多糖型、蛋白聚糖型、寡聚甘露糖苷型和N-乙酰乳糖胺型，其中寡聚甘露糖苷型和N-乙酰乳糖胺型属于N-糖基蛋白。

寡糖残基：在发挥生物功能中期决定作用，贮存生物信息，捕获细胞间各种相互作用信息，联系其他细胞和细胞内外之间传递各种物质。

局限：长期以来，糖苷键合的高级多聚体的研究，仅限于储能物质和支撑结构的同质多聚体。

20世纪70年代起，糖缀合物尤其糖蛋白研究逐渐居于重要地位。

1957年，Gottschalk 证实除去红细胞膜上的唾液酸可以防止流感病毒的固着。

1963年，J.C.Aub 证实肿瘤细胞对某些外源凝集素的作用与正常细胞有很大不同。

1969年M.M.Berger 等人发现，细胞癌变后细胞膜上糖缀合物结构存在变化，此变化和最终出现的表面新抗原，可能是肿瘤诱发和转移扩散的一种因子。

糖缀合物生物功能概括：

①糖缀合物作为细胞表面抗原，在病毒转化的细胞核肿瘤细胞中，它的结构和功能都发生变化；

②它在细胞黏附和识别以及在细胞接触抑制中，都具有重要作用；

③它可以是酶、激素、蛋白质和病毒的受体位点；

④它的糖组分，可以通过不同组织和细胞的寿命来调节循环中蛋白质的分解代谢。

20世纪60年代以来，多糖类药物在抗凝、降血脂、提高机体免疫、抗肿瘤和抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效，如从担子菌分离得到的PS—K多糖和香菇多糖对小鼠S180瘤株均有明显的抑制作用。已作为免疫型抗肿瘤药物出售。

我国从中药中也提取了不少多糖物质，茯苓多糖、云芝多糖、银耳多糖、胎盘脂多糖等均在临床应用，并取得了一定的治疗效果。

糖类药物的概念由一般的糖类药物拓展到以糖类为基础的药物；

包括：

1、含糖结构的糖药物

i.糖类或类似物构成；

ii.糖修饰药物（蛋白、多肽、生物碱、抗生素）；

iii. 用于药物寻靶和药物转运的糖类化合物.

2、作用于糖类、糖相关结合蛋白、糖加工酶的药物

糖类药物的作用位点

胃肠道受体(Gastrointestinal receptors

糖苷（水解）酶：直链淀粉酶、蔗糖酶、乳糖酶（糖尿病治疗药物）

血清受体(Serum receptors)

糖结合蛋白：免疫球蛋白：超级免疫排斥；抗凝血酶、凝血因子：肝素作用靶点；细胞生长因子：硫酸化多糖

细胞表面受体(Cell-surface receptors)

细胞表面糖蛋白糖链：糖链与糖链、与蛋白相互作用

细胞与细胞，细胞与胞外间质，小分子与细胞

炎症反应－抗炎药物

肿瘤转移和预后的标志

信号转导，信号通道，基因表达的改变

凝集素：1葡萄糖转运蛋白 2、离子通道 3、糖蛋白的重新摄取有关

细菌和病毒受体(Bacterial and viral receptors)

细胞表面糖链是微生物、病毒的粘附位点：进一步引起宿主的感染

模拟细胞表面糖结构、作用的糖类分子---预防、减轻感染

例：唾液酸结构---神经氨酸酶抑制剂感冒病毒

HIV对宿主细胞的感染抑制；

SARS病毒对呼吸道和肺部细胞的感染；

糖类抗感染药物特点：1.将细菌、病毒的侵害抑制在第一时间 2.不易引起微生物、病毒的抗药性3.与传统的抗感染药物作用机理的不同

细胞内受体(Intracellular receptors)

糖类化合物可以调控糖加工酶糖加工酶，控制细胞内的代谢反应: 如糖基转移酶和溶酶体水解酶

糖类化合物可治疗肿瘤、病毒感染、基因缺陷症

RNA, DNA 靶点：氨基糖苷类抗生素、烯二炔类抗生素

细胞外间质(Extracellar matrix)

高分子量多糖：透明质酸、硫酸软骨素、硫酸角质素、硫酸皮肤素

治疗慢性疾病：骨关节炎，视网膜黄斑变性

细胞外间质多糖的降解：肿瘤转移的信号

第二节单糖类药物

一、性质与作用

1、物理性质

单糖都是无色晶体，味甜，有吸湿性。极易溶于水，难溶于乙醇，不溶于乙醚。单糖有旋光性，其溶液有变旋现象。

2、单糖的化学性质