地黄及其活性成分药理作用研究进展
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中图分类号: R285. 5 文献标识码: A 文章编号: 1674-0440(2009)04-0277-04
Pharmacological actions ofRadix Rehmanniae and its active
components: research advances
LIUWei-xin, LUYan-we,i DUHai-tao, WU Zu-ze
收稿日期:2009-05-13
作者简介:刘卫欣,女,在读博士研究生,研究方向:天然药物活
性成分的筛选,Te:l 010-66931426,E-mai:l liuweixin010@ 163. com
*通讯作者:卢兖伟,男,副教授,研究方向:天然药物活性成分的
筛选,Te:l 010-66931426
脂肪源性间充质干细胞(ADMSC)具有分化为
心肌、内皮、神经等多种组织的潜能,有望代替骨髓
干细胞进行心肌等组织再生治疗,并且来源广泛,成
为治疗心肌梗死后心力衰竭的一个方向。但其在进
·278·Journal ofInternationalPharmaceuticalResearch 2009 Aug; 36(4)行在体移植时,存活率和向心肌分化率低阻碍了此
虚小鼠的外周血细胞、骨髓红系早幼、晚幼祖细胞和
粒系祖细胞的影响。结果表明,与酒炖熟地黄组相
比,生地黄组明显增强血虚小鼠骨髓粒系祖细胞的
生成能力,并能升高外周血白细胞数;与其他各组相
比,酒炖熟地黄组显著增强血虚小鼠骨髓红系祖细
胞的生成能力。显示不同地黄炮制品对血虚小鼠均
具有促进造血的作用。
地黄为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa
Libosch. )的新鲜或干燥块根,在《神农本草经》中被
列为上品。按照炮制方法的不同入药有鲜地黄、生
地黄和熟地黄之分,不同炮制品的功效各有侧重,鲜
地黄性寒,味甘苦,能清热生津,凉血止血;生地黄性
寒,味甘,能清热凉血,养阴生津;熟地黄性微温,味
cells. Both oligosaccharides and catalpolpossess the effectofreducing blood sugarand boosting up learn-
ing andmemory. Polysaccharides extracting from RadixRehmanniae are able to accelerate hematopoiesis
以及外周血象的变化,研究生地黄水提液对家兔阴
虚热盛型发热的作用。结果表明地黄水提液可显著
降低阴虚热盛型发热家兔发热高峰值,并缩短发热
时间;抑制血浆cAMP含量过高及cAMP/cGMP比
值升高,具有抗炎解热效应[8]。
2 地黄低聚糖的药理作用
2·1 促进细胞增殖
心肌梗死是临床常见急危病症,利用移植自体
骨骼肌成肌细胞(SM)到心肌梗死区,使之存活并分
化成心肌、冠状血管内皮和平滑肌细胞,可以改善和
恢复心肌功能。分离成年大鼠SM,每日观察细胞的
生长形态,与生理盐水对照组相比,地黄低聚糖能改
变SM生长特性,明显促进原代分离的大鼠SM增
殖,表现为细胞指数增长期提前,细胞分裂数量增
加, SM肌管融合速度增加[9, 10]。
nents ofRadixRehmanniae, can enhance the proliferation of skeletalmyoblasts, protect and induce dif-
ferentiation of adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells and bone marrow mesenchymal stem
膜作用,但生地黄提取物可使乙醇刺激引起的
HSP70合成减少。为探讨生地黄提取物对胃黏膜血
流量的影响及机制,分别向正常大鼠、辣椒素去神经
大鼠和阿托品阻断胆碱能神经大鼠胃内灌注生地黄
提取物,用激光多普勒微循环血流计测定胃黏膜血
流量,结果表明生地黄提取物使正常大鼠胃黏膜血
流量明显增多,但不能使去神经大鼠和阻断胆碱能
糖消耗量增加,对胰岛素抵抗具有明显的改善作用。
其在增加细胞葡萄糖摄取的同时不会引起脂肪细胞
的聚积而造成的体重增加,因此可能适合于治疗胰
岛素抵抗相关的代谢性疾病[19];另外,地黄低聚糖
可改善对胰岛素的抵抗,其机制可能与激活PPAR-
α、调节HepG2内胰岛素受体及GLUT2 mRNA的表
function, protectadipose tissue-derivedmesenchymal stromal cells, induce differentiation ofbonemarrow
mesenchymal stem cells into nerve cells, and restrain the centralnervous system. This article summarizes
(Institute ofRadiationMedicine, Academy ofMilitaryMedicalSciences, Beijing100850, China)
Abstract:Waterextraction ofRadixRehmanniae can protectgastricmucosa, restrain pulmonary fibrosis,
研究地黄水提液对上述各指标的影响。结果显示,
地黄治疗组大鼠胰岛素原基因mRNA和蛋白表达
显著增高,脂肪组织抵抗素基因mRNA和蛋白表达
显著降低,空腹血糖显著降低,胰岛素分泌指数、β
细胞功能指数明显升高,甘油三酯、低密度脂蛋白、
胆固醇含量及胰岛素抵抗指数显著降低,高密度脂
蛋白含量显著升高。提示地黄水提液通过上调2型
生地黄提取物B可抑制大鼠肺间质成纤维细胞Ⅰ、
Ⅲ型胶原的表达作用,提示生地黄对肺纤维化起治
疗作用,抑制肺纤维化的活性部位可能是地黄低聚
糖。
1·3 促进造血
崔瑛等[4]应用环磷酰胺腹腔注射和每隔2 d放
血0·4 mL 2种方法造成不同的小鼠血虚模型,观察
生地黄、清蒸熟地黄、酒炖熟地黄3种水提取物对血
脂肪间充质干细胞有保护和诱导分化作用,具有降糖和增强学习记忆能力的作用;梓醇具有降糖、
改善学习记忆能力的作用;多糖能改善造血功能,对脂肪间充质干细胞有保护作用,对骨髓间充质
干细胞有诱导分化作用,还有中枢抑制作用。本文总结归纳了地黄水提液、低聚糖、多糖以及梓醇
的药理作用研究进展。
关键词:地黄;造血;降血糖药;学习记忆;细胞增殖
地黄及其活性成分药理作用研究进展
刘卫欣,卢兖伟*,杜海涛,吴祖泽
(军事医学科学院放射与辐射医学研究所,北京 100850)
摘要:地黄水提液能够保护胃黏膜,抑制肺纤维化,还具有促进造血、降糖、抗炎、抗肿瘤和促进血
管内皮细胞增殖等作用;地黄中的主要化学成分低聚糖可以促进骨骼肌成肌细胞的增殖,对骨髓和
糖尿病大鼠胰岛素原基因mRNA与蛋白的表达和
抑制脂肪组织resistin基因的表达,改善胰岛β细胞
功能,改善脂代谢紊乱,从而降低大鼠血糖[5, 6]。
1·5 促进血管内皮细胞增殖
用血清药理学法研究了熟地黄水提物含药血清
对人脐静脉内皮细胞增殖及红细胞生成素蛋白表达 的影响,结ຫໍສະໝຸດ 表明其对人脐静脉内皮细胞有显著增
神经大鼠胃黏膜血流量增多[1, 2]。
1·2 抑制肺纤维化
刘力等[3]以自制的生地黄注射液以及3种生地
黄提取物:A(以环烯醚萜类为主)、B(以低聚糖为
主)、C(水提醇沉的沉淀部分加水溶解后的上清液)
为受试药,对大鼠肺间质成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原表
达的影响进行了研究。结果显示,生地黄注射液和
方法的应用。用不同浓度的地黄低聚糖体外培养之
后用MTT比色法检测人ADMSC的增殖,研究表明
地黄低聚糖对人ADMSC的增殖有明显的促进作
用。另一研究通过过氧化氢诱导ADMSC损伤,观
察不同时间地黄低聚糖干预后ADMSC凋亡的情
况,结果表明地黄低聚糖可明显减轻过氧化氢诱导
的人ADMSC凋亡[11, 12]。地黄低聚糖对骨髓间充质
达有关[20, 21]。
地黄低聚糖除了对非妊娠期的糖尿病有降糖效
应外,还可降低四氧嘧啶诱发的妊娠糖尿病模型大
印迹法测定海马磷酸化细胞外信号调节激酶2(p-
ERK2)含量。结果表明,地黄低聚糖可剂量依赖性
地增强缺血再灌注损伤大鼠学习记忆能力,降低海
马Glu含量,提高p-ERK2和乙酰胆碱含量。另有
研究表明地黄低聚糖对Glu引起的海马神经元损伤
具有保护作用,这种作用可能与其抑制神经细胞对
葡萄糖的过度摄入有关[14~17]。
干细胞也具有活性,能诱导其分化为心肌样细
胞[13]。
2·2 增强学习记忆能力
采用腹腔注射硝普钠后夹闭双侧颈总动脉10
min,再灌10 min的方式构建脑损伤模型,用水迷宫
实验测定大鼠学习记忆能力,高效液相色谱异硫氰
酸苯酯柱前衍生法测定海马谷氨酸(Glu)含量,碱
性羟胺比色法测定海马乙酰胆碱含量,Western蛋白
殖效应,并促进红细胞生成素在内皮细胞的表达,提
示熟地黄水提液可能通过上调血管内皮细胞红细胞
生成素的表达,调控人脐静脉内皮细胞增殖和迁
移[7]。
1·6 抗炎作用
实验以2次呋塞米速尿和大肠杆菌内毒素耳缘
静脉注射制备家兔“阴虚热盛”模型,通过测定模型
给药前后体温、血浆cAMP含量、cAMP/cGMP比值
research advances in pharmacological actions ofwater extraction, oligosaccharides, polysaccharides and
catalpo.l
Key words:RadixRehmanniae; hematopoiesis; hypoglycemic agents; learning andmemory; cellproliferation
and also has activities of improving hematopoiesis, anti-inflammation, antitumor, lowering blood sugar,
and promoting the proliferation ofvascularendothelial cells. Oligosaccharides, themain chemical compo-
2·3 改善糖代谢
研究发现地黄低聚糖降糖机制可能与降低肝葡
萄糖-6-磷酸酶的活性和增加肝糖原合成、促进胰岛
素分泌有关,这种降血糖效应不仅在2型糖尿病模
型上见到,亦可在肾上腺素或葡萄糖所致的生理性
高血糖模型上见到[18]。
地黄低聚糖能够促进3T3-L1前脂肪细胞的增
殖,抑制3T3-L1脂肪细胞的增殖,使脂肪细胞葡萄
克蛋白70(HSP70)免疫组化实验,结果表明地黄提
取物不影响胃的正常结构,但使胃黏膜下血管扩张、
充血;胃黏膜全层均无HSP70的明显表达,提示生
地黄提取物并不引起HSP70的升高。与无水乙醇
组相比,生地黄提取物加无水乙醇组的胃黏膜损伤
指数小,损伤深度也明显降低,HSP70阳性细胞比值
小,提示HSP70可能并不参与介导生地黄保护胃黏
甘,能滋阴补血,益精填髓。地黄中化学成分主要有
低聚糖、多糖、环烯醚萜苷、氨基酸等,它们是地黄药
理作用的物质基础。
1 地黄水提液的药理作用
1·1 保护胃黏膜
分别给予正常大鼠生地黄提取物、生地黄提取
·277·国际药学研究杂志 2009年8月 第36卷第4期物加无水乙醇后,取胃黏膜做常规HE染色和热休
1·4 改善糖脂代谢
大鼠饲以高热量饲料加尾静脉注射链脲佐菌素
制备2型糖尿病模型,以半定量RT-PCR法、SDS-聚
丙烯酰胺凝胶电泳法、RT-PCR法分别检测胰岛素
原基因转录及翻译水平、脂肪组织resistin基因的表
达,同时观察空腹血糖、计算胰岛素分泌指数、β细
胞功能指数、血脂含量、胰岛素抵抗指数的变化,来
Pharmacological actions ofRadix Rehmanniae and its active
components: research advances
LIUWei-xin, LUYan-we,i DUHai-tao, WU Zu-ze
收稿日期:2009-05-13
作者简介:刘卫欣,女,在读博士研究生,研究方向:天然药物活
性成分的筛选,Te:l 010-66931426,E-mai:l liuweixin010@ 163. com
*通讯作者:卢兖伟,男,副教授,研究方向:天然药物活性成分的
筛选,Te:l 010-66931426
脂肪源性间充质干细胞(ADMSC)具有分化为
心肌、内皮、神经等多种组织的潜能,有望代替骨髓
干细胞进行心肌等组织再生治疗,并且来源广泛,成
为治疗心肌梗死后心力衰竭的一个方向。但其在进
·278·Journal ofInternationalPharmaceuticalResearch 2009 Aug; 36(4)行在体移植时,存活率和向心肌分化率低阻碍了此
虚小鼠的外周血细胞、骨髓红系早幼、晚幼祖细胞和
粒系祖细胞的影响。结果表明,与酒炖熟地黄组相
比,生地黄组明显增强血虚小鼠骨髓粒系祖细胞的
生成能力,并能升高外周血白细胞数;与其他各组相
比,酒炖熟地黄组显著增强血虚小鼠骨髓红系祖细
胞的生成能力。显示不同地黄炮制品对血虚小鼠均
具有促进造血的作用。
地黄为玄参科植物地黄(Rehmannia glutinosa
Libosch. )的新鲜或干燥块根,在《神农本草经》中被
列为上品。按照炮制方法的不同入药有鲜地黄、生
地黄和熟地黄之分,不同炮制品的功效各有侧重,鲜
地黄性寒,味甘苦,能清热生津,凉血止血;生地黄性
寒,味甘,能清热凉血,养阴生津;熟地黄性微温,味
cells. Both oligosaccharides and catalpolpossess the effectofreducing blood sugarand boosting up learn-
ing andmemory. Polysaccharides extracting from RadixRehmanniae are able to accelerate hematopoiesis
以及外周血象的变化,研究生地黄水提液对家兔阴
虚热盛型发热的作用。结果表明地黄水提液可显著
降低阴虚热盛型发热家兔发热高峰值,并缩短发热
时间;抑制血浆cAMP含量过高及cAMP/cGMP比
值升高,具有抗炎解热效应[8]。
2 地黄低聚糖的药理作用
2·1 促进细胞增殖
心肌梗死是临床常见急危病症,利用移植自体
骨骼肌成肌细胞(SM)到心肌梗死区,使之存活并分
化成心肌、冠状血管内皮和平滑肌细胞,可以改善和
恢复心肌功能。分离成年大鼠SM,每日观察细胞的
生长形态,与生理盐水对照组相比,地黄低聚糖能改
变SM生长特性,明显促进原代分离的大鼠SM增
殖,表现为细胞指数增长期提前,细胞分裂数量增
加, SM肌管融合速度增加[9, 10]。
nents ofRadixRehmanniae, can enhance the proliferation of skeletalmyoblasts, protect and induce dif-
ferentiation of adipose tissue-derived mesenchymal stromal cells and bone marrow mesenchymal stem
膜作用,但生地黄提取物可使乙醇刺激引起的
HSP70合成减少。为探讨生地黄提取物对胃黏膜血
流量的影响及机制,分别向正常大鼠、辣椒素去神经
大鼠和阿托品阻断胆碱能神经大鼠胃内灌注生地黄
提取物,用激光多普勒微循环血流计测定胃黏膜血
流量,结果表明生地黄提取物使正常大鼠胃黏膜血
流量明显增多,但不能使去神经大鼠和阻断胆碱能
糖消耗量增加,对胰岛素抵抗具有明显的改善作用。
其在增加细胞葡萄糖摄取的同时不会引起脂肪细胞
的聚积而造成的体重增加,因此可能适合于治疗胰
岛素抵抗相关的代谢性疾病[19];另外,地黄低聚糖
可改善对胰岛素的抵抗,其机制可能与激活PPAR-
α、调节HepG2内胰岛素受体及GLUT2 mRNA的表
function, protectadipose tissue-derivedmesenchymal stromal cells, induce differentiation ofbonemarrow
mesenchymal stem cells into nerve cells, and restrain the centralnervous system. This article summarizes
(Institute ofRadiationMedicine, Academy ofMilitaryMedicalSciences, Beijing100850, China)
Abstract:Waterextraction ofRadixRehmanniae can protectgastricmucosa, restrain pulmonary fibrosis,
研究地黄水提液对上述各指标的影响。结果显示,
地黄治疗组大鼠胰岛素原基因mRNA和蛋白表达
显著增高,脂肪组织抵抗素基因mRNA和蛋白表达
显著降低,空腹血糖显著降低,胰岛素分泌指数、β
细胞功能指数明显升高,甘油三酯、低密度脂蛋白、
胆固醇含量及胰岛素抵抗指数显著降低,高密度脂
蛋白含量显著升高。提示地黄水提液通过上调2型
生地黄提取物B可抑制大鼠肺间质成纤维细胞Ⅰ、
Ⅲ型胶原的表达作用,提示生地黄对肺纤维化起治
疗作用,抑制肺纤维化的活性部位可能是地黄低聚
糖。
1·3 促进造血
崔瑛等[4]应用环磷酰胺腹腔注射和每隔2 d放
血0·4 mL 2种方法造成不同的小鼠血虚模型,观察
生地黄、清蒸熟地黄、酒炖熟地黄3种水提取物对血
脂肪间充质干细胞有保护和诱导分化作用,具有降糖和增强学习记忆能力的作用;梓醇具有降糖、
改善学习记忆能力的作用;多糖能改善造血功能,对脂肪间充质干细胞有保护作用,对骨髓间充质
干细胞有诱导分化作用,还有中枢抑制作用。本文总结归纳了地黄水提液、低聚糖、多糖以及梓醇
的药理作用研究进展。
关键词:地黄;造血;降血糖药;学习记忆;细胞增殖
地黄及其活性成分药理作用研究进展
刘卫欣,卢兖伟*,杜海涛,吴祖泽
(军事医学科学院放射与辐射医学研究所,北京 100850)
摘要:地黄水提液能够保护胃黏膜,抑制肺纤维化,还具有促进造血、降糖、抗炎、抗肿瘤和促进血
管内皮细胞增殖等作用;地黄中的主要化学成分低聚糖可以促进骨骼肌成肌细胞的增殖,对骨髓和
糖尿病大鼠胰岛素原基因mRNA与蛋白的表达和
抑制脂肪组织resistin基因的表达,改善胰岛β细胞
功能,改善脂代谢紊乱,从而降低大鼠血糖[5, 6]。
1·5 促进血管内皮细胞增殖
用血清药理学法研究了熟地黄水提物含药血清
对人脐静脉内皮细胞增殖及红细胞生成素蛋白表达 的影响,结ຫໍສະໝຸດ 表明其对人脐静脉内皮细胞有显著增
神经大鼠胃黏膜血流量增多[1, 2]。
1·2 抑制肺纤维化
刘力等[3]以自制的生地黄注射液以及3种生地
黄提取物:A(以环烯醚萜类为主)、B(以低聚糖为
主)、C(水提醇沉的沉淀部分加水溶解后的上清液)
为受试药,对大鼠肺间质成纤维细胞Ⅰ、Ⅲ型胶原表
达的影响进行了研究。结果显示,生地黄注射液和
方法的应用。用不同浓度的地黄低聚糖体外培养之
后用MTT比色法检测人ADMSC的增殖,研究表明
地黄低聚糖对人ADMSC的增殖有明显的促进作
用。另一研究通过过氧化氢诱导ADMSC损伤,观
察不同时间地黄低聚糖干预后ADMSC凋亡的情
况,结果表明地黄低聚糖可明显减轻过氧化氢诱导
的人ADMSC凋亡[11, 12]。地黄低聚糖对骨髓间充质
达有关[20, 21]。
地黄低聚糖除了对非妊娠期的糖尿病有降糖效
应外,还可降低四氧嘧啶诱发的妊娠糖尿病模型大
印迹法测定海马磷酸化细胞外信号调节激酶2(p-
ERK2)含量。结果表明,地黄低聚糖可剂量依赖性
地增强缺血再灌注损伤大鼠学习记忆能力,降低海
马Glu含量,提高p-ERK2和乙酰胆碱含量。另有
研究表明地黄低聚糖对Glu引起的海马神经元损伤
具有保护作用,这种作用可能与其抑制神经细胞对
葡萄糖的过度摄入有关[14~17]。
干细胞也具有活性,能诱导其分化为心肌样细
胞[13]。
2·2 增强学习记忆能力
采用腹腔注射硝普钠后夹闭双侧颈总动脉10
min,再灌10 min的方式构建脑损伤模型,用水迷宫
实验测定大鼠学习记忆能力,高效液相色谱异硫氰
酸苯酯柱前衍生法测定海马谷氨酸(Glu)含量,碱
性羟胺比色法测定海马乙酰胆碱含量,Western蛋白
殖效应,并促进红细胞生成素在内皮细胞的表达,提
示熟地黄水提液可能通过上调血管内皮细胞红细胞
生成素的表达,调控人脐静脉内皮细胞增殖和迁
移[7]。
1·6 抗炎作用
实验以2次呋塞米速尿和大肠杆菌内毒素耳缘
静脉注射制备家兔“阴虚热盛”模型,通过测定模型
给药前后体温、血浆cAMP含量、cAMP/cGMP比值
research advances in pharmacological actions ofwater extraction, oligosaccharides, polysaccharides and
catalpo.l
Key words:RadixRehmanniae; hematopoiesis; hypoglycemic agents; learning andmemory; cellproliferation
and also has activities of improving hematopoiesis, anti-inflammation, antitumor, lowering blood sugar,
and promoting the proliferation ofvascularendothelial cells. Oligosaccharides, themain chemical compo-
2·3 改善糖代谢
研究发现地黄低聚糖降糖机制可能与降低肝葡
萄糖-6-磷酸酶的活性和增加肝糖原合成、促进胰岛
素分泌有关,这种降血糖效应不仅在2型糖尿病模
型上见到,亦可在肾上腺素或葡萄糖所致的生理性
高血糖模型上见到[18]。
地黄低聚糖能够促进3T3-L1前脂肪细胞的增
殖,抑制3T3-L1脂肪细胞的增殖,使脂肪细胞葡萄
克蛋白70(HSP70)免疫组化实验,结果表明地黄提
取物不影响胃的正常结构,但使胃黏膜下血管扩张、
充血;胃黏膜全层均无HSP70的明显表达,提示生
地黄提取物并不引起HSP70的升高。与无水乙醇
组相比,生地黄提取物加无水乙醇组的胃黏膜损伤
指数小,损伤深度也明显降低,HSP70阳性细胞比值
小,提示HSP70可能并不参与介导生地黄保护胃黏
甘,能滋阴补血,益精填髓。地黄中化学成分主要有
低聚糖、多糖、环烯醚萜苷、氨基酸等,它们是地黄药
理作用的物质基础。
1 地黄水提液的药理作用
1·1 保护胃黏膜
分别给予正常大鼠生地黄提取物、生地黄提取
·277·国际药学研究杂志 2009年8月 第36卷第4期物加无水乙醇后,取胃黏膜做常规HE染色和热休
1·4 改善糖脂代谢
大鼠饲以高热量饲料加尾静脉注射链脲佐菌素
制备2型糖尿病模型,以半定量RT-PCR法、SDS-聚
丙烯酰胺凝胶电泳法、RT-PCR法分别检测胰岛素
原基因转录及翻译水平、脂肪组织resistin基因的表
达,同时观察空腹血糖、计算胰岛素分泌指数、β细
胞功能指数、血脂含量、胰岛素抵抗指数的变化,来