华蟾酥毒基药理作用及剂型研究进展

华蟾酥毒基药理作用及剂型研究进展（作者：_________ 单位：___________ 邮编：___________ ）【摘要】：华蟾酥毒基（Cinobufagin）是蟾酥中的一种单体，具有多种生物学效应，目前对其功效研究颇多，剂型研究也较多，现对华蟾酥毒基药理作用及制剂研究状况进行简要总结，为制备高效实用的临床药物提供有益线索。

【关键词】华蟾酥毒基；药理；剂型；综述Abstract : Cinobufagin is one monomer of toad venom ，with many bio ftiefficacy ；presently there ' s many studies on it ，so is dosage form ；nowit briefly sumsup its pharmacy function and dosage form research，to offer helpful clues for preparing high 拟effect and practical clinical drugs.Key words : Cinobufagin ; pharmaco; dosage form ；review华蟾酥毒基（又名华蟾毒精，）是中药蟾酥中的一种蟾毒配基，是国家药典规定的中药蟾酥的质控成分，分子式为C26H34O,相对分子质量为442.54。

是一种具有醚键的甾体化合物，难溶于水，体内半衰期短且分布广泛，并具有较强的毒性。

现对华蟾酥毒基药理作用及制剂研究状况综述如下。

1华蟾酥毒基药理作用1.1抗肿瘤作用及相关机制（1）对肿瘤细胞的直接杀伤作用。

华蟾酥毒基（Cino）对细胞膜有直接破坏作用，研究表明1X 10-7mol/L华蟾酥毒基能使人肝癌细胞株HepG2细胞膜通透性改变继而引起细胞器水肿变性进而死亡:1］。

（2）抑制血管生成作用。

一定剂量的华蟾酥毒基能抑制毛细管样的网络形成。

经图像分析仪定量检测，8nmol/L的Cino即可显著抑制毛细管的生成，FCM分析可见血管内皮细胞阻滞于G2/M期,细胞增殖受到抑制。

Cino能特异的预防小牛主动脉内皮（BAE细胞进入细胞循环的G0/G1期的通路，使细胞周期阻滞在G2/M期，从而抑制内皮细胞的增生］2］。

（3）诱导肿瘤细胞凋亡。

1X 10-6mol/L华蟾酥毒基可将肝癌细胞系SMMC7721和BEL以7402细胞周期阻滞于G2/M期，降低进入S期的比例从而加速瘤细胞死亡，华蟾酥毒可以明显诱导肿瘤细胞凋亡［3］o Cino明显影响SMMC7721细胞S期DNA 含量及增殖指数，透射电镜观察显示：Cino作用后，可见成片的细胞坏死，细胞凋亡，内质网肿胀、线粒体肿大呈空泡样，溶酶体增多等细胞结构改变。

其中以人宫颈癌细胞（Hela）和人肝癌细胞（BEL拟7402）最为敏感］4］。

（4）诱导肿瘤细胞分化，Cino低浓度时能有效诱导肿瘤细胞分化，使肿瘤细胞形态和功能发生分化，从而抑制Na+-K+-ATP酶的活性［5］。

Cino是一种高效的细胞分化诱导剂，1X 10-8mol/L的Ci no作用于SMMC7721细胞，能使细胞向分化型转变，表明Cino能特异地诱导细胞分化］6］。

（5）逆转多药耐药作用。

而Cino对SMMC7721细胞的多药耐药性有逆转作用，其逆转机制是在转录水平下调耐药基因(MDRmRNA从而降低多药耐药细胞P拟gp的表达［7］。

Cino不但可以抑制BE朝,7402细胞的生长，且对耐药株BE 朝;7402/DOX仍有较强的杀伤作用［8］。

(6)免疫增强作用。

Cino能保护或提高机体的免疫功能，如Cino可提高小鼠肉瘤细胞(S180)荷瘤小鼠脾脏T淋巴细胞的增殖能力，并可较长时间维持在较高水平，也能部分阻碍瘤株对脾脏NK细胞活力的抑制作用，相对改善荷瘤小鼠由于肿瘤而引起的白介素拟2 (IL拟2)分泌能力下降，显著提高免疫细胞(CTL)活力，从而发挥抗肿瘤免疫效应［9］。

(7) 抑制癌细胞DNA RNA合成及反突变作用。

吴万垠等］10］用Cino进行小鼠肝癌HepA抑制实验，以病理细胞图象分析仪分析小鼠细胞DNA 含量，结果其抑瘤率明显高于对照组(P V 0.01)，能显著降低小鼠肝癌细胞的DNA光密度值、核面积、及DNA指数，同时能提高肝癌细胞中二倍体细胞的比例，降低超五倍体细胞比例。

1.2 Ci no对心血管、血压及呼吸的影响Toma- S等将地高辛和华蟾酥毒基间断给予大鼠静脉注射后比较华蟾酥毒基及其代谢产物与地高辛在血清中的含量，发现地高辛会在血液中蓄积，而华蟾酥毒基及其代谢产物则无此特性［11］。

用同位素示踪技术，显示华蟾酥对正常钙离子浓度下心肌无调节作用，但能够促进低Ca2+溶液中心肌Ca2吶流］12］。

Cino有着显著的呼吸兴奋作用，可引起多种麻醉动物呼吸兴奋。

王隶书等采用将华蟾酥精制成华蟾毒精气雾剂，临床观察表明，药物用量少，很快引起动物呼吸加速。

1.3 Cino的麻醉止痛作用Cino的局麻作用约为蟾毒灵的1/6左右，较可卡因大5~10倍左右。

0.1 %〜0.5%的华蟾酥毒基溶液局部应用能引起舌头麻木，其局麻作用点可能为感觉神经末梢感受器，对神经纤维作用很弱，其不饱和内脂环的存在和C3位的羟基对其发挥局麻作用是必要的］13］。

1.4抗辐射作用toilov LM等［14］用能抑制DN/拓扑异构酶II (Topoll )活性而又不引起DNA损伤剂量的Cino预处理大鼠卵巢细胞，后进行X线照射造成DNA损伤，结果发现预处理组的细胞DNA修复明显加快，而未经处理组的DNA损伤修复则明显普遍延迟。

1.5抑菌抗炎作用华蟾酥毒基能激活小鼠腹腔游走巨噬细胞，提高其吞噬能力，又能直接杀伤细菌和抑制细菌生长，对大鼠甲醛-滤纸球肉芽肿具有抗炎作用［15］。

1.6其他药理作用(1) wang等］16］发现雄性大鼠经Cino给药，减少了促黄体生成激素(LH)对促性腺激素释放激素以及在体内外分泌睾酮的反应。

(2) Cino可诱发惊厥并有致幻作用，给大鼠静脉注射Ci no 6.4mg/kg 即可引起强直性惊厥，全脑的乙酰胆碱总含量降低，脑中游离乙酰胆碱则显著增加［17］。

(3) Cino对突触前乙酰胆碱的释放有促进作用，在15〜50mmol/L浓度时华蟾酥毒基在体外可以增强去甲肾上腺素所引起的大鼠输精管的收缩，并显示出剂量依赖性的收缩反应。

2华蟾酥毒基制剂学研究情况虽然华蟾酥毒基有众多较强的药理效应，尤其是具有良好的抗肿瘤作用，但由于其在水中溶解度差，毒性大，临床应用受限，为了开发新型药物，进行剂型改革，使其更好地发挥疗效服务于临床是当务之急。

剂型、工艺和给药途径的改变都将影响华蟾酥毒基药效学及药动学。

目前cino单体制剂的研制主要有纳米剂型、微球、气雾剂。

如王隶书等将华蟾酥精制成华蟾毒精气雾剂，临床观察表明，有兴奋呼吸作用，起效快，毒副作用小。

我科已经成功制备华蟾酥毒基纳米剂型，具有缓释和肝靶向等特性，产品质量符合静脉注射要求，其药用价值正在实验阶段。

范建等用乳化聚合法制备华蟾酥精明胶微球对大鼠进行肝动脉栓塞，实验结果提示有抗肝癌作用］18］虽cino单体制剂的研究及临床运用均较少，但蟾酥的复方制剂应用于临床历史久而且剂型多样，如片剂、丸剂、胶囊、口服液、丹剂、膏剂等。

蟾酥复方制剂较多：如外用药蟾酥通痹软膏］19］，治疗风湿疼痛等。

复方丸剂如心力丸用于治疗冠心病、心绞痛等。

天仙口服液是含有微量华蟾酥毒基的复方制剂，已用于临床治疗肿瘤性疾病。

牛黄消炎片（人工牛黄、大黄、青黛、蟾酥、雄黄、珍珠母、天花粉）是含有华蟾酥毒基的复方片剂，具有抗炎止痛作用。

天蟾胶囊是一种强效抗癌镇痛中成药，行气活血、通络止痛，适用于气滞血於引起的各种癌性疼痛。

蟾酥注射液治疗恶性胸水已经有临床报道。

得力生注射液是含有华蟾酥毒基的复方溶液，是我国复方静脉用中药二类新药，具有益气扶正，消瘕散结，用于中晚期原发性肝癌气虚瘀滞证］20］。

梅花点舌丹是含有华蟾酥毒基的复方丹剂，用于治疗各种疮疡肿毒。

蟾酥冻干固体脂质纳米粒的应用也已开始，杨勇等对小鼠尾静脉注射给予蟾酥冻干固体脂质纳米粒(1拟SLN)及其水溶液，采用HPLC法分别测定小鼠血浆和心、肝、脾、肺、肾、脑等各脏器中的华蟾酥毒基和脂蟾毒配基浓度，以药物靶向指数(DTI)和药物选择性指数(DSI)定量评价了1拟SLN冻干针剂在小鼠体内的分布情况。

结果表明，1拟SLN组中肝脏的DTI值均大于1,且DSI值均大于1水溶液组的相应值，说明1拟SLN具有较好的肝靶向性［21］。

对皮肤无明显刺激性且能通过动物皮肤，能明显缩短其透皮时滞，能通过皮肤屏障，从而发挥镇痛作用。

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