细胞应激反应的
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
脯氨酰羟化酶和天冬酰羟化酶正常氧浓度下将 HIF-1维持在一个较低水平或阻断HIF-1的作用
2020/5/24
10
2.低氧诱导因子-1
hypoxia inducible factor，HIF-1
是转录因子，是HIF-1a亚基与HIF-1b亚基 组成的二聚体。b亚基位于细胞核，在细胞中呈 组成型表达；HIF-1α存在于细胞质，受低氧信 号调控表达和活化
↓
与HIF-1β结合成为有活性的HIF-1分子
↓
募集共激活因子CBP和TIF-2
↓
促进各种缺氧应激效应分子的表达
2020/5/24
13
4.其他细胞低氧应激效应分子的作用 Ca2+
低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路， 增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录
● NO和CO
可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产 量的下降；可促进低氧敏感基因的表达
细胞应激反应（cellular stress）
细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性， 反应不同物种之间的应激机制高度Βιβλιοθήκη Baidu守
2020/5/24
3
二、应激原
能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素
物理因素 化学因素 生物因素 营养缺乏 心理、社会环境因素
2020/5/24
4
三、细胞应激反应的基本过程
细胞感受应激原的刺激
主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：
OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO·等
O-.2
ROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用
ROS升高
细胞内各种成分的损伤 特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活
2020/5/24
16
2.细胞氧化应激信号转导通路的传递
主要激活ERK和PI(3)K / PKB信号转导途径 亦可激活MAPK家族成员 ——ERK5通路
2020/5/24
Ire1α：inositol requiring-1α
20
重要信号分子
CHOP （C/EBP homology protein）
是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节 细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用
在CHOP基因的调控区有两个调控元件—氨基 酸反应元件（amino acid response element， AARE）和内质网应激元件（ ER stress element ERSE）
HIF-1的结构
2020/5/24
11
HIF-1的功能
促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细 胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖 酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机 体在低氧条件下生存
2020/5/24
12
3. 低氧应激的细胞反应
低氧刺激
↓
低氧感受器
↓
HIF-1a表达升高并转位入细胞核
第一节 概 述 第二节 主要的细胞应激反应 第三节 全身应激反应的相关分子 第四节 缺氧应激与高原病
2020/5/24
1
第一节 概 述
一、全身应激反应与细胞应激反应 二、应激原 三、细胞应激反应的基本过程
2020/5/24
2
一、全身应激反应与细胞应激反应
全身应激反应
指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激 时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应
2020/5/24
14
三、细胞的氧化应激（oxidative stress）
氧化应激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相对超负荷引起的 细胞应激反应
2020/5/24
15
1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活
ROS 活性氧，reactive oxygen species
6
一、细胞内DNA损伤导致的应激反应
1.DNA损伤的感应和信号的起始
DNA损伤感应分子
PI-3K超家族成员（ATM和ATR ） DNA活化的蛋白激酶
2020/5/24
7
2. DNA损伤信号在细胞内的信号通路
特点
多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和 MAPK信号通路最为重要
这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统 和细胞的凋亡调节相关
2020/5/24
26
功能特点
平时表达水平较低，应激时迅速升高 主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁 各种生物的Hsp 70具有进化的高度保守性 Hsps可被多种应激原所诱导 Hsps可以提高细胞抗应激能力
2020/5/24
21
氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应
缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的 代谢水平降到最低
缺乏严重时，诱导细胞凋亡
2020/5/24
22
第三节 全身应激反应的相关分子
一、急性期反应蛋白 二、热休克蛋白 三、冷休克蛋白
2020/5/24
23
一、急性期反应蛋白
定义
在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只 要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反 应蛋白
分类
浓度升高的急性期反应蛋白 浓度降低的急性期反应蛋白
2020/5/24
24
生物学功能
抑制蛋白酶 清除异物和坏死组织 抗感染、抗损伤
2020/5/24
25
二、热休克蛋白（heat shock protein）
分类 Hsp 90家族 Hsp 70家族 Hsp 60家族 小Hsp 家族
↓
启动细胞内应激反应相关信号转导通路
↓
改变细胞内一些转录因子的活性
↓
促进应激反应相关基因的快速表达
↓
应激相关基因促进细胞的存活或凋亡
2020/5/24
5
第二节 主要的细胞应激反应
一、细胞内DNA损伤导致的应激反应 二、低氧导致的细胞应激反应 三、细胞的氧化应激 四、营养缺乏引起的细胞应激反应
2020/5/24
2020/5/24
8
3.DNA损伤后细胞的命运
DNA损伤不严重，细胞完全修复 DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然
存活，有形成肿瘤倾向 DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡
2020/5/24
9
二、低氧导致的细胞应激反应
1.细胞低氧应激反应的感受器 氧感受器
辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为 H2O2。与低氧诱导因子-1 (HIF-1)的活化有关
2020/5/24
17
细胞应激过程中的MAPK通路
2020/5/24
18
3.细胞氧化应激效应分子的功能
氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞
的正常生长和代谢过程
氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重
的细胞
2020/5/24
19
四、营养缺乏引起的细胞应激反应
营养感受器
氨基酸缺乏的感受器： 游离的tRNA 葡萄糖缺乏的感受器： Ire1α和Ire1β
2020/5/24
10
2.低氧诱导因子-1
hypoxia inducible factor，HIF-1
是转录因子，是HIF-1a亚基与HIF-1b亚基 组成的二聚体。b亚基位于细胞核，在细胞中呈 组成型表达；HIF-1α存在于细胞质，受低氧信 号调控表达和活化
↓
与HIF-1β结合成为有活性的HIF-1分子
↓
募集共激活因子CBP和TIF-2
↓
促进各种缺氧应激效应分子的表达
2020/5/24
13
4.其他细胞低氧应激效应分子的作用 Ca2+
低氧时细胞内Ca2+升高，激活与钙相关的信号通路， 增强低氧敏感基因酪氨酸羟化酶（TH）的转录
● NO和CO
可抑制HIF-1的活化，故低氧时NO和CO产 量的下降；可促进低氧敏感基因的表达
细胞应激反应（cellular stress）
细胞对内源或外源致损伤因素的防御或适应性， 反应不同物种之间的应激机制高度Βιβλιοθήκη Baidu守
2020/5/24
3
二、应激原
能使细胞产生细胞应激反应的刺激或因素
物理因素 化学因素 生物因素 营养缺乏 心理、社会环境因素
2020/5/24
4
三、细胞应激反应的基本过程
细胞感受应激原的刺激
主要指化学性能比氧活泼的含氧化合物包括：
OH·、O2、H2O2、ROO·、NO、ONOO·等
O-.2
ROS在细胞氧化应激引起的信号传导中的作用
ROS升高
细胞内各种成分的损伤 特异的细胞氧化应激信号转导途径的激活
2020/5/24
16
2.细胞氧化应激信号转导通路的传递
主要激活ERK和PI(3)K / PKB信号转导途径 亦可激活MAPK家族成员 ——ERK5通路
2020/5/24
Ire1α：inositol requiring-1α
20
重要信号分子
CHOP （C/EBP homology protein）
是一种小的核蛋白，属于转录因子，对于调节 细胞的能量代谢、生长、分化等有重要的作用
在CHOP基因的调控区有两个调控元件—氨基 酸反应元件（amino acid response element， AARE）和内质网应激元件（ ER stress element ERSE）
HIF-1的结构
2020/5/24
11
HIF-1的功能
促进多种低氧敏感基因的表达，产生红细 胞生成增多、血管增生、血管舒张以及无氧糖 酵解增强等整体和细胞变化，以利于细胞和机 体在低氧条件下生存
2020/5/24
12
3. 低氧应激的细胞反应
低氧刺激
↓
低氧感受器
↓
HIF-1a表达升高并转位入细胞核
第一节 概 述 第二节 主要的细胞应激反应 第三节 全身应激反应的相关分子 第四节 缺氧应激与高原病
2020/5/24
1
第一节 概 述
一、全身应激反应与细胞应激反应 二、应激原 三、细胞应激反应的基本过程
2020/5/24
2
一、全身应激反应与细胞应激反应
全身应激反应
指机体在受到各种内外环境具有一定伤害因素刺激 时发生的、多种激素参与的、非特异性的全身反应
2020/5/24
14
三、细胞的氧化应激（oxidative stress）
氧化应激是由活性氧（reactive oxygen species，ROS）或自由基相对超负荷引起的 细胞应激反应
2020/5/24
15
1.氧化应激的感应和应激信号通路的激活
ROS 活性氧，reactive oxygen species
6
一、细胞内DNA损伤导致的应激反应
1.DNA损伤的感应和信号的起始
DNA损伤感应分子
PI-3K超家族成员（ATM和ATR ） DNA活化的蛋白激酶
2020/5/24
7
2. DNA损伤信号在细胞内的信号通路
特点
多条信号转导通路参与信号的传递，其中以p53和 MAPK信号通路最为重要
这些通路多与细胞周期的调控系统DNA修复系统 和细胞的凋亡调节相关
2020/5/24
26
功能特点
平时表达水平较低，应激时迅速升高 主要存在于细胞质中，应激时进入细胞核和核仁 各种生物的Hsp 70具有进化的高度保守性 Hsps可被多种应激原所诱导 Hsps可以提高细胞抗应激能力
2020/5/24
21
氨基酸和葡萄糖缺乏应激的细胞效应
缺乏不严重且时间短时，通过应激反应将细胞的 代谢水平降到最低
缺乏严重时，诱导细胞凋亡
2020/5/24
22
第三节 全身应激反应的相关分子
一、急性期反应蛋白 二、热休克蛋白 三、冷休克蛋白
2020/5/24
23
一、急性期反应蛋白
定义
在急性期反应过程中，血浆中任何蛋白质的浓度只 要高于或低于正常浓度的25%便可认为是急性期反 应蛋白
分类
浓度升高的急性期反应蛋白 浓度降低的急性期反应蛋白
2020/5/24
24
生物学功能
抑制蛋白酶 清除异物和坏死组织 抗感染、抗损伤
2020/5/24
25
二、热休克蛋白（heat shock protein）
分类 Hsp 90家族 Hsp 70家族 Hsp 60家族 小Hsp 家族
↓
启动细胞内应激反应相关信号转导通路
↓
改变细胞内一些转录因子的活性
↓
促进应激反应相关基因的快速表达
↓
应激相关基因促进细胞的存活或凋亡
2020/5/24
5
第二节 主要的细胞应激反应
一、细胞内DNA损伤导致的应激反应 二、低氧导致的细胞应激反应 三、细胞的氧化应激 四、营养缺乏引起的细胞应激反应
2020/5/24
2020/5/24
8
3.DNA损伤后细胞的命运
DNA损伤不严重，细胞完全修复 DNA损伤严重，细胞不能完全修复，但细胞仍然
存活，有形成肿瘤倾向 DNA损伤过于严重，诱导细胞凋亡
2020/5/24
9
二、低氧导致的细胞应激反应
1.细胞低氧应激反应的感受器 氧感受器
辅酶II氧化酶。一种膜结合蛋白，可将O2转变为 H2O2。与低氧诱导因子-1 (HIF-1)的活化有关
2020/5/24
17
细胞应激过程中的MAPK通路
2020/5/24
18
3.细胞氧化应激效应分子的功能
氧化作用轻时，应激效应分子发挥作用,恢复细胞
的正常生长和代谢过程
氧化作用严重时，启动凋亡机制，清除受损严重
的细胞
2020/5/24
19
四、营养缺乏引起的细胞应激反应
营养感受器
氨基酸缺乏的感受器： 游离的tRNA 葡萄糖缺乏的感受器： Ire1α和Ire1β