甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制

・综述・ 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制

黄晶1, 2舒晓明3王贵1, 2郭明慧1, 2徐慧慧1, 2吕爽1, 2肖诚2, 4

【摘要】 甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，最开始用于治疗肿瘤。过去的二十余年里，

低剂量的甲氨蝶呤作为一线改善病情抗风湿药，是治疗类风湿关节炎（RA）的基石药。相比近年来

出现的各种生物制剂，MTX价格低廉、服用方便、不良反应少，仍被广泛用于治疗RA及其他自身

免疫性疾病。2015年美国风湿病学会关于RA的治疗指南中，MTX仍是单用或者联用其他改善病情

抗风湿药的首选药物。但其作用于RA的机制尚不明确，现就近年来国内外关于其作用机制的研究

进展进行综述。

【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；药理作用分子作用机制

Mechanism of Methotrexate in treating rheumatoid arthritis Huang Jing1,2, Shu Xiaoming3, Wang

Gui1,2, Guo Minghui1,2, Xu Huihui1,2, Lyu Shuang1,2, Xiao Cheng2,4.1Beijing University of Chinese

Medicine, Beijing 100029, China; 2Institute of Clinical Medicine, China-Japan Friendship Hospital,

Beijing 100029, China; 3Department of Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029,

China; 4Department of Rheumatology, People's Hospital of Yichun, Yichun 336000, China

Corresponding author: Xiao Cheng, Email: xc2002812@

【Absract】Methotrexate (MTX) is a folic acid antagonist, which was initially used in the treatment

of malignancies. In the past two decades, a low-dose of MTX has been recognized as the first-line

disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and remains a cornerstone in the treatment of rheumatoid

arthritis (RA). Compared with all kinds of biological agents in recent years, MTX is of low cost,

convenient taking, less adverse reaction, is still widely used in the treatment of RA and other autoimmune

diseases. American College of Rheumatology (ACR) in 2015 about the treatment guide of RA indicated

that MTX was still accepted as the first choice in the management of RA, ether alone or combined with

other DMARD. But the mechanism of MTX in treating RA is not fully understood. This review

summarized the latest research advances of mechanism of MTX in the treatment of RA.

【Key words】 Arthritis, rheumatoid; Methotrexate; Molecular mechanisms of pharmacological

action

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，确切病因不明。RA治疗的目的是缓解关节症状、控制病情发展，应早期有效地控制炎症病变，长期达到病情缓解或低疾病活动度。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）作为一种免疫抑制剂，是治疗RA、幼年特发性关节炎（JIA）及银屑病关节炎（PsA）的基石药[1]。在过去的二十

DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2016.21.028

基金项目：科技部国际合作项目（2014DFA31490）；国家自然科学基金（81373773）；北京市自然基金（7142144）；中日友好医院青年科技英才计划（2014-QNYC-B-04）

作者单位：100029 北京中医药大学1；100029 北京，中日友好医院临床医学研究所2；100029 北京，中日友好医院风湿免疫科3；336000 江西宜春，宜春市人民医院风湿免疫科4

通讯作者：肖诚，Email: xc2002812@ 余年里，多种基于MTX的联合药物治疗方案使RA 病情活动度的控制得到改善。相比各种新推出的生物制剂，MTX价格低廉、服用方便、不良反应少，作为一线改善病情抗风湿药（DMARD）仍是治疗RA 的首选药物。但其作用于RA的机制尚不明确，现在主要认为有以下几种可能的作用机制，本文主要根据这几种机制来综述近年来关于MTX治疗RA 作用机制的研究进展。

一、多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTX polyglutamates，MTX-PG）与三个关键酶的作用

MTX用于RA的治疗中，一般是1周口服1次。大部分患者的起始治疗剂量是每周10～15 mg，根据临床疗效每2～4周增加5 mg，最大剂量为每周20～30 mg[2]。MTX母体药物含有一种谷酰基，进入细胞内，叶酰聚谷氨酸合酶（folylpolyglutamate