(优选)化学药物合成工艺技术

N NCH2CH2OCH2COOH.2HCl
Cl
Cl
优点：反应步骤少，操作简便，具有较大的产业生产优势。整个反应，以苯与对氯氯
化苄为原料，进行傅克反应，溴化，加成，缩合，精制，得到目标化合物。
左旋西替利嗪
中文名：左西替利嗪 商品名：Xyzal 化学名：(R)-(-)-[2-[4-(对氯苯基苄 基)-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐
（优选）化学药物合成工艺技 术
背景介绍
哌嗪简介
分子式: C4H10N2 性质：哌嗪环是药物化学研究中 常用的一类氮杂环化合物，弱碱
HN NH
性 , 较难发生亲电取代 反应, 而对
亲核试剂比较活泼。具有2个仲胺
的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药
物的理化性质、改善药物的药代动力学性质，形成
适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹(上市)； 哮喘(Ⅲ期临床)
左旋西替利嗪是比利时的UCB公司开发的第三代H1受体拮抗剂， 于2001年2月在德国首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光 学异构体，在临床上克服了西替利嗪嗜睡、镇静等中枢神经系统 副作用，而抗组胺活性与它的混旋体相当，用于治疗呼吸系统、 眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，并可用于孕妇和儿童， 因此在临床应用上受到欢迎。
哌嗪类药物
CH2 N N
. O COOH 2HCl
Cl
Cl
盐酸西替利嗪
NN
O
. OH 2HCl O
左旋盐酸西替利嗪
NN
OH
HO H
左羟丙哌嗪
O OH
O
O
NH NN
雷诺嗪
合成路线
盐酸西替利嗪
通用名：盐酸西替利嗪 英文名：Cetirizine Hydrochloride 化学名称为： (±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐 其他名称：斯特林、西可韦、仙利特
用硅胶柱提纯。
缺点：氧化反应过程中要严格控制反应液的pH值；反应条件难以控制，操作
十分复杂，费时。
路线五：用氯乙酸钠合成
N NH
ClCH2CH2OH
N N CH2CH2OH
Cl 1.ClCH2COONa (CH3)3COK
2. HCl
Cl
NN
O COOH . 2HCl
Cl
优点：不用硅胶柱提纯。
缺点：要用到叔丁醇钾,而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性,操作极不 方便;反应过程中需添加氯乙酸钠5次和叔丁醇钾4次,操作极为繁琐;要 求氯乙酸钠和叔丁醇钾过量1.66倍,使得成本过高
切割方式三：
NN
O COOH
Cl
H2
Cl
C
HN NCH2CH2OH CH3COOH
路线六：以苯与对氯氯化苄为原料
Cl ZnCl2
Br Br2/hv
Cl CH2Cl
Cl
HN NCH2CH2OH Cl
N NCH2CH2OH ClCH2COONa 1,t-BuOK 2,H
HCl N NCH2CH2OCH2COOH
O CN Cl
NN
O CN
Cl
Cl
1. C2H5OH/KOH 2.HCl
NN
. O COOH 2HCl
Cl
优点：收率高，本条路线的总收率为65.6%。 缺点：2-氯乙氧基乙腈没有市售,制备时要用到氰化亚铜,反应后过量的氰化亚铜很
难处理；反应中2-氯乙氧基乙腈要求过量；反应时间长;缩合产物需要用硅 胶柱分离提纯,不适合大规模生产
Cl Cl
O HCONH2
Cl
H N H HCl
O
NH2 (ClCH2CH2)2NTs
N Ts
N
HBr
NH N
Cl
Cl
Cl
路线二
Cl
POCl3 Cl
O
O
Cl AlCl3
Cl
OH Zn/NaOH
Cl
Cl
Cl
NH
NH
N NH
原料易得，反应条件较温和,后处理比较方便,且收率较高，目 前最常用的合成路线
盐酸西替利嗪的的合成
含哌嗪 化合物
作用于神
经激肽受 体
作用于多 巴胺受体
作用于 5-HT受 体
作用于 H1受体
作用于气 管、支气 管C-纤维 外周
左羟丙哌嗪
哌嗪类药物
抗过敏药：盐酸西替利嗪、左旋盐酸西替利嗪等 镇咳药：左羟丙哌嗪等 抗癌药：甲磺酸伊马替尼 心血管药物：雷诺嗪 抗菌药物：环丙沙星、利福平、泊沙康唑等 抗糖尿病药：磷 酸 西 他 列 汀 抗精神病类药物：癸氟奋乃静、 三氟拉嗪等
切割方式二：
NN
O COOH
Cl
N NH Cl
OH
CH3COOH
路线四：用溴乙醛缩二乙醇合成
OH N NH Cl
NN
OH Br
CH(OC2H5)2
Cl
Cl
NN
O CH(OC2H5)2 浓HCl
Cl
Cl
NN
O COOH HCl成盐
NN
O CHO H2O2
NN
. O COOH 2HCl
Cl
Cl
优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染，又经济实用；中间体不
路线一：用2-氯乙氧基乙酸甲酯合成
N NH
OFra Baidu bibliotekCOOCH3 Cl
NN
O COOCH3
Cl KOH
Cl
Cl
NN
O COOK
HCl成盐
Cl
NN
. O COOH 2HCl
缺点：总收率很低(约10%)，缩合产物需要用硅胶柱提纯，故一 般不采用。
路线二：用2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成
N NH
Cl
O COOC(CH3)3
多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪化
合物与传统的有机药物相比， 具有更好的氮平衡
对称结构。已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现
出广泛的生物活性。
含哌嗪化合物的作用机制
作用于 α受体
作用于黑
皮质素受 体（MC4R）
其他
雷诺嗪、 磷酸西他 列汀
盐酸西替利 嗪、左旋西 替利嗪
作用于产
生镇痛作 用的受体
是新一代的H1受体拮抗剂，最早是由比利时化学联合公司（UCB） 开发，1987年首次在比利时上市，它作为长效的选择性口服强效 抗变态反应药物，临床上已广泛用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部 过敏性疾病，并可用于儿童
切割方式一：
NN
O COOH
Cl
N NH Cl
O COOH
中间体的合成
路线一
PhCOCl
左旋西替利嗪
a NN
OH
O
O
Cl
b
路线一
左旋西替利嗪的合成
S+ O
a 1.2equiv of LiHMDS/THF,-78℃
NH2
+ BPh3 b BEt3/Me2S.BH3
Cl 2
1.C2H5OH/KOH 2.HCl Cl
Cl
NN
. O COOH 2HCl
NN
O COOC(CH3)3
7
优点:化合物2与2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯缩合反应最大收率可达 96%；反应 总收率为57%
缺点:化合物7水解酸化成盐步骤繁多、费时，结晶时需外加晶种。
路线三：用2-氯乙氧基乙腈合成
N NH