1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成研究

1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成研究1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮是一种重要的医药中间体,在有机药物合成领域具有极其广泛的应用。目前1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的合成方法存在合成路线长、反应条件苛刻、污染大、成本高等缺点,限制了其工业化生产的规模。

本文以环氧氯丙烷为起始原料,设计了一条未见报道的合成路线:经与苯甲醛缩合-水解、环合、氨基保护和氧化等步骤得到目标化合物1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮。该方法具有合成路线短、产率高、过程绿色、原料易得、操作方便、成本低廉等优势,适合工业化大生产。

在缩合-水解步骤,先通过单因素实验,然后通过正交实验确定了合成1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的最佳反应条件:环氧氯丙烷与苯甲醛的物质的量比为1:1.0,反应温度20-25℃,反应时间32小时,氨水用量为0.88当量,浓盐酸用量为0.94当量。在环合和氨基保护步骤,考察了不同反应溶剂、溶剂含水率、溶剂用量、碱的种类和用量对反应收率和质量的影响,探讨了不同结晶溶剂对1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁醇粗品的纯化效果,最终确定的最佳反应条件是:在乙腈（水分≤2.0%）作溶剂的情况下,在3.0当量的碳酸氢钠存在下回流完成关环反应;在4倍体积（V/W）甲醇中,在4.0当量的碳酸氢钠的作用下进行叔丁氧羰基保护氨基,随后粗品用4倍体积（V/W）的正庚烷进行精制得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁醇,其纯度>99.0%。

最后研究了氧化反应,探讨了TEMPO氧化的反应机理。比较了由不同助剂组成的TEMPO氧化体系在氧化反应工艺中的利弊,通过实验重点摸索了TEMP O/Na Cl O/KBr体系和TEMPO/Ca Cl2/Oxone体系的最佳工艺条件,确定了TEMP O/Ca Cl2/Oxone为最佳氧化体系,进一步确定在5倍体积（V/W）二氯甲烷中,使用1.0

当量的Oxone、0.01当量的TEMPO、0.1当量的Ca Cl2存在的条件下得到的粗品质量和收率最理想。

最后,用2.5倍（V/W）乙酸乙酯精制,得到1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的纯度大于99%,氧化反应总收率86.5%。各步产物结构均经¹H NMR、¹³C NMR、IR和MS分析确证。