组合化学及其在抗生素研究中的应用

组合化学及其在抗生素研究中的应用

杨宪文

（中国药科大学南京210009）

摘要：组合化学作为一种新兴高效的合成方法，被广泛应用于新药开发等领域，对于抗生素的合成与结构优化意义重大。本文着重就组合化学在基于新

靶位、基于结构多样性等方面的抗生素开发和抗生素结构修饰优化上的应用进

行概述，宏观把握分析了组合化学这门新技术的优缺点，并对其发展前景进行

了探讨。

关键词：组合化学；新靶位；结构多样性；结构修饰

Combinatorial chemistry and its application to antibiotics

research

Y ang XW

（China Pharmaceutical University Nanjing 210009）Abstract: As an emerging and efficient synthetic method, combinatorial chemistry has been applied to variety of aspects including drug discovery, meanwhile it is also significant to the synthesis and structure optimization of the antibiotics. This review emphasizes the discovery of antibiotics based on the new target and the structural diversity and the application of antibiotics structure optimization, analyses the advantages and disadvantages about this technology,finally, current situation and future development of combinatorial chemistry were also discussed in this paper.

Key words:combinatorial chemistry; new target; structural diversity; structure optimization

1.前言

近两个世纪以来，化学家所探索的中心任务之一是创造新的具有各种功能的化学物质，并发展各种有效的方法以获得尽可能纯净的单一化合物。我们应用一系列传统的研究方式，许多化合物被制备成候选药物分子，并进行生物测试研究。众所周知的是，一个化学小分子新药的研发是一个在时间、人力、物力和财力上高消耗的过程，人们一直在探索新的更好的解决方案。20世纪80年代，一个新

领域的发现革新了传统化学在药物研发中的理论和实践，其被称为组合化学（Combinatorial Chemistry），即可定义为平行、系统、反复地共价连接不同结构的构建单元（building block），得到大量化合物，建立成化合物库（Compound-Library）并对其药效进行高通量筛选（High-Throughput Screening，HTS）的一类策略与方法[1]。

从其基本原理和本质上来看，组合化学摒弃了许多在传统有机合成（Traditional Organic Synthesis）中的固有规则，在同一个化学反应体系中加入不同的结构单元，利用这些结构单元的排列组合，通过少数几步的反应系统地合成大量化合物，并将这些化合物集合建成一个化合物库，接下来就是对化合物库进行高通量筛选，最后得到与特定靶点相互作用的活性化合物（见图1）。虽然组合化学方法发展很快，各种衍生方法层出不穷，但就其本质来看，其核心技术可以大体总结为混合合成方法（Mixed Synthesis）、平行合成方法（Parallel Synthesis）和固相合成方法（Solid Phase Synthesis），其中混合合成方法又可分为组分混分法（Portion-Mixing Synthesis）和混合试剂法（Mixed Reagent Method）[2]。除了提供由大量的化合物组成的化合物库进行结构筛选之外，组合化学还有一个特点是也可以提供一个由结构类似物（analogue）分子构成的的化学库，为研究构效关系（Structure–Activity Relationship,SAR）提供了省时省力的平台。例如，结构生物学（Structure Biology）的研究表明，目前已经认识到人体蛋白的折叠形式为600~8000种，由此可知特定的分子骨架结构有可能和一组相似的蛋白质都发生作用，这样以特定骨架分子为模板所建立的组合库，会为研究和理解有机小分子和蛋白质间的相互作用提供可靠的信息[3]。

图1、组合化学与经典合成化学相比较

Figure 1、The comparison between combinatorial chemistry and classic synthetic

chemistry

2.组合化学在抗生素结构合成或修饰方面的进展

现代药物的研发的第一个阶段，也就是目前最活跃的阶段即为先导化合物（Lead compound）的发现和优化阶段，组合化学在其中起到了关键性的作用，主要包括多样性化合物库的合成和药物先导化合物的优化。

Beatrice Ruhland[4]采用组合化学方法，把相同手性的氨基酸衍生胺一起键合到Tenta GelS树脂上，并与α,β-不饱和醛或非手性烯酮和芳香醛发生环加成反应，得到了一些3-氨基-2-氮杂环丁酮（可用于制备α-酰胺基-β-内酰胺），还包括许多重要抗生素的前体（precursor）。

Nachiket S Dighe[5]在综述中报道，第一个完全采用组合化学技术发现和优化的新型抗生素linezolid（Zyvox）在2001年4月获得美国FDA批准上市，且是在全世界批准应用的噁唑烷酮类人工合成抗生素，前后共花了约9年时间，与传统开发新药的平均时间相比，节约了4~6年的时间。

Chuanguang Qin等[6]报道了来源于侧孢芽孢杆菌（Bacillus laterosporus）、侧孢芽孢杆菌素（laterocidin）及其类似物的环状十肽(cyclodecapeptide)抗生素的全合成已经完成，这是人类首次采用固定肽合成技术，并伴以线性前体细胞(linear precursors)在树脂中的无痕成环作用(traceless on-resin cyclisation)所获得的成功。从组合化学合成技术分类上来说，其总体合成思想是按照固相合成方法来进行实验的。

Kyungae Lee等[7]报道他们发现了一种可以抑制金黄色酿脓葡萄球菌（Staphylococcus aureus）细胞壁磷壁酸的小分子targocil（1835F03），其可以作为一种潜在的小分子抗生素(small-molecule antibiotics)进行研究，研究者采用了平行液相合成方法合成了一系列相关类似物的化合物库，为其构效关系和结构识别提供了详尽的信息。

3.组合化学在基于新靶位的抗生素研发中的应用

随着各项基因组计划的顺利实施，基因组学使得药物的研发策略从筛选化合物库转向了优先筛选靶位基因。研究表明，由于通过靶位筛选得到的先导化合物往往在整体细胞实验或进入体内后活性并不显著，所以还要通过经典和组合化学技术对其进行化学修饰和改造，优化其活性，同时评估活性化合物可能发生的耐药性（drug resistance）问题，最后最有希望的先导化合物才能进入后续的临床试