ICH-Q1E稳定性数据评价

稳定性数据评价

1简介

1.1、目的

本指南的目的是提供如何使用稳定性数据提出复检期或货架寿命的建议，稳定性数据是按着ICH指导原则Q1A基本原理进行“新原料药和制剂稳定性试验（以下简称母指南）产生的。该指南描述了何时以及如何进行有限外推能够提出药物的复验期或货架寿命，这个复验期或货架寿命是超过长期贮存条件下数据观测范围的。

1.2、背景

本指南旨在对母指南提供的稳定数据进行简要和有限统计分析评价的指导。虽然母指南指出，回归分析方法是定量分析复验期或估计和建议货架寿命的稳定性数据可以接受的方法，建议使用0.25意义水平进行批量合并统计测试，它包括一些细节。此外母指南没有覆盖的情况是多种因素参与全或减少设计研究。当这个指南达到步骤4，母指南的指标评价部分将成为多余的，因此将被删除。

1.3、指导范围

作为母指南的附件，本指南的目的是为基于储存条件定量和定性测试属性的稳定性数据评估提出的复检期或保质期提供一个明确的期望解释。本指南概述了建立复验期或基于单个或多个因子和全部或减少设计研究的稳定性数据的货架寿命的建议。ICHQ6A 和Q6B为可接受的标准的设定提供了指导。

2.指导原则

2.1、总则

正式的稳定性研究的设计与实行应该遵循母指南。稳定性研究的目的是建立，基于测试至少三个批次的原料药或产品，复检期或货架寿命和标签存储指令适用于所有未来的批量生产和包装在类似情况下的产品。

一个系统研究方法，应该包括稳定信息的介绍和评价，其中酌情应该包括，通过物理、化学、生物、微生物的检测结果和特殊剂型的特殊属性（如口服剂型的溶解速率）。有时还要注意审查质量平衡的充分性。应该考虑会导致明显的质量不平衡的因素，例如，降解机制和稳定性指示能力，以及分析程序固有的不确定因素。在复验期或货架寿命之内的个别批次对未来各批检测结果还在验收标准内的影响的不确定度。

当被证明是没必要时，本指南中建议的统计方法，可以不作为统计评价的首选。然而，在某些情况下，统计分析可以用于复验期和货架寿命的外推和在其它情况下验证复验期和货架寿命。

稳定性数据评价的基本概念是相同的单与多因素研究和全与简化设计研究。正式稳定性数据评价，和适当的支持数据应该被用于确定可能会影响药物或产品的质量和性能的关键属性。每一种特性都要进行独立评价，根据整体评价的结果达到明确产品复验期和货架寿命的目的。复验期和货架寿命应该不超过任何单一属性的预测。

附录A中提供的流程图和附录B中提供的一些统计方法，提供了如何分析评价通过一个多因素的全面或简化设计研究得到的用于适当的定量测试属性的长期稳定性数据。用于数据分析的统计方法应该包括稳定性研究设计，为复验期或货架寿命提供有效地统计推断。附录B还提供如何利用回归分析复验期和货架寿命，和统计程序确定不同批次或其他因素的数据合并的例子。提供进一步指导的引用列表，然而例子和参考并不是试图涵盖其它合适的统计方法。

一般来说，某些定量的化学特性（如，分析，降解产物，防腐剂含量）对药物或产品可以被假定在长期储存期间遵循零级动力学。这些属性数据是适合于线性回归和混合检测，如附录B所示。定性属性不服从统计分析，微生物特性和一定的定量属性（如，pH，溶解性）一般不服从附录B中所描述类型的统计分析。

2.2、数据表示

所有特征数据都应该以一定的格式出现（如，表格，图解和描述），对这些数据的评价应该包括在一定的程序中。如果进行统计分析，所用到程序和基本假设模型应该提前声明和说明理由。应该包括统计分析结果表格表示和长期数据的图形表示

2.3、外推

程序可以利用超出长期数据可用的范围进行有限的外推扩展提出复验期或货架寿命，尤其是在加速条件下观察物明显变化。任何外推都应该考虑到批次放行后可能最坏的情况。

外推的做法是使用一个已知的数据来推断未来数据集的信息。一个稳定的数据外推假定相同的变化模式将一致适用于超出可用的数据的长期观测的范围。因此，利用外推法应该合理例如了解降解机理是什么，任何数学模型的拟合优度和存在相关的支持数据。

如果预期外推超出了长期可用数据，那么假设变化趋势的正确定至关重要。比如，在估计回归曲线或直线内的可用数据时，数据本身提供一种检查变化趋势的正确性，统

计方法用作检测假设曲线或直线的数据拟合优度。不可以完全利用数据内部关系延伸到观测数据长度之外，因此，复验期或货架寿命在外推基础上确定，通常这要长期数据可用就需要进行额外的验证。应该注意包括协议承诺的批时间点符合外推的复验期和货架寿命。

2.4复验期或货架寿命的数据评价应该是药物或产品在室温下储存

正式稳定性研究所得的数据的系统评价应该按本章所示方法进行。一般情况下，每个属性的稳定性数据应该顺序评估，如果在加速条件下任何一个指标，如果在适当的中间条件，发展趋势和长期变化的趋势，有显著变化。在这种情况下可以适当的确定超出长期数据长度的复验期或货架寿命。

2.4.1、在加速条件下无明显变化

在加速条件下无明显的变化发生，复验期或货架寿命的确定取决于长期和加速数据的性质

2.4.1.1、长期和加速数据有很少或没有随时间变化或没有明显变化

长期和加速数据几乎不或不随时间变化和没有或几乎没有明显变化的情况下，药物或产品的各项属性指标在建议的复验期或货架寿命内符合其验收标准，它可能是显而易见的。在这种情况下，通常不需要进行统计分析，但应该提供相应的依据。理由可以是一个对降解机制或缺乏降解的论述，加速试验的相关数据，质量守恒或者其它母指南中定义的支持性数据。

外推可以提出长度超过长期可用数据范围以外的复验期或者货架寿命。拟定的复验期或者货架寿命最长可以是长期可用数据的两倍，但是长期可用数据的长度不应超过12个月。

2.4.1.2、长期或加速数据随时间变化而变化和有显著变化

如果某一属性的长期或加速数据随时间变化或者自身单因素或各因素之间有明显变化，长期稳定数据的统计分析能够用作建立复验期或货架寿命。在不同批次或者其他因素（如，规格，装量，强度）亦或组合因素（如，强度和规格或者装量）之间稳定性差异较大的情况下，制定复验期或者货架寿命应该基于批次、因素、组合因素中所支持的最短周期。当其中的差异容易找到影响因素（如，强度）或者不同保质期能够确定由不同内因决定时，二者选其一。论述应该提供不同产品的整体意义的不同理由。外推建议能够超过长期可用数据；然而，外推程度取决于属性的长期数据是否服从统计分析。

*数据不服从统计分析（对某些定性属性或一定程度的定量属性）