海洋多糖抗肿瘤作用机制研究进展

壳聚糖可使人结肠癌Ｌｏｖｏ细胞核碎裂、固缩、染色质聚集。其原因可能是肿瘤细
胞表面比正常细胞表面带有更多的负电荷，而其与带正电荷的壳聚糖结合后直接抑制了
癌细胞的增殖【２５１。Ｍａｓａｈｉｒｏ纠２６１从海洋Ｐｓｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ
ＳＰ．ｗ√＊１菌株的培养液中分离和
纯化的硫化多糖Ｂ．１，对人类肿瘤细胞具有细胞毒性，对中枢神经肿瘤和肺部肿瘤细胞系 尤其敏感。 ２．７破坏ＤＮＡ、ＲＮＡ合成 王振立等【２７ｌ通过３＇Ｉ－Ｉ．．ＴｄＲ掺入试验研究发现刺参酸性粘多糖可明显抑￥１ＪＳｌ８０及鼠乳 腺肿瘤细胞ＤＮＡ的合成，从而抑制肿瘤生长，而对荷瘤小鼠正常肝细胞的ＤＮＡ合成则能 明显促进，这有利于正常肝细胞的增殖。徐中平ｌ冽等研究发现岩藻．半乳多糖硫酸酯 （ｆｕｃｏｉｄ．ｇａｌａｃｔｏｓａｎ ｓｕｌｆａｔｅ，ＦＧＳ）对人肺癌ＮＫＭ和肝癌ＳＭＭＣ细胞体外增殖具有显著的抑
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海洋多糖体外对Ｔ、Ｂ淋巴细胞有促增殖作用，对于环磷酰胺所致免疫低下小鼠，它 可以通过调节血象、增加胸腺指数、提高Ｔ淋巴细胞和ＣＤ８＋细胞数目，促进Ｔ、Ｂ淋巴细 胞增殖来缓解小鼠免疫功能的降低。Ａｃｈｏｕｒ等【１１】报道牡蛎（Ｏｙｓｔｅｒ）中提取的多糖能够提 高总Ｔ细胞百分比和Ｔ辅助细胞百分比，并使得辅助细胞与Ｔ抑制细胞比值明显增高，对有 丝分裂原引起的Ｔ淋巴细胞增殖ＣｏｎＡ及Ｂ淋巴细胞增殖ＬＰＳ也有明显的增强作用，从而对 整个免疫系统均有正向调节作用。 ２．１．３激活ＮＫ细胞 自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌ
基金项目：教育部科学技术研究重点项目（２０７０３０）；黑龙江省自然科学基金项目（ｚＪＹ０５０４）
通讯作者Ｔｅｌ：１３２９８７８７４４６
作者简介：季宁彬（１９５６），男，博士后，教授，博十生导师，研究方向：抗肿瘤药物研究 Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｂｈｌ３３ １３６９７０４６＠ｓｉｎａ．ｔｏｍ．ｃｎ
参考文献：
［１］ＭｕｌｌｏｙＢ，Ｍｏｕｒａｏ
刺参酸性粘多糖具有广谱抗肿瘤作用。小鼠经腹腔注射海参多糖后，对转移性肿瘤 有显著抑制作用，特别是对ＭＡ７３７乳腺癌的抑制率达８８％１１１。从海洋生物Ｆｌａｗｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｎｏｓｕｍ的代谢产物中得到一种杂多糖，称为ｍａｒｉｎａｃｔａｎ，有增强免疫活性，促进体液免疫和
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ｌｔＩ■—●Ｉｌ
ｃｅｌｌ）活性。嗜盐隐杆藻胞外多糖（ｅｘｏｐｏｌｙｓａｃ
ｃｈａｒｉｄｅｓ ｆｒｏｍ
Ａｐｈａｍｏｔｈｅｃｅ ｈａｌｏｐｈｙｔｉｃａ，．ＥＡＨ）能显著提高ＮＫ细胞杀伤活性及淋巴细胞分泌ＩＬ－２的水
平等ｆ１４】。
２．２抗氧化、抗自由基损伤 研究发现，壳聚糖、硫酸酯多糖等能在内皮细胞表面形成一层糖屏障，保护膜结构的
制作用，并且对卡铂抑￥！ＪＮＫＭ、ｓＭＭｃ癌细胞的增殖有增效作用；放射性同位素（３Ｈ）标记
检测显示ＦＧＳ剂量依赖性抑制该两株癌细胞生物大分子前体物ＴｄＲ、ＵＲ和Ｌｅｕ的掺入， 表明ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白质合成受到ＦＧＳ的抑制。 ３展望 从世界范围看，虽然对海洋多糖抗肿瘤已经开展了大量研究，但进入临床应用的多
ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，２００２，２４２（１．２）：２０７． 『５ｌＭａｅｄａ Ｙ，Ｋｉｍｕｒａ Ｙ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ—ｍｏｌｅｃｕｌａｒ．ｗｅｉｇｈｔ ｃｈｉｔｏｓａｎｓ
ＰＡ，Ｇｙａｙ Ｅ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｓｕｌｐｈａｔｅｄ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ ｕｓｉｎｇ ＮＭＲ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０００，７７（１）：１２３．
【２】王安利，王维娜，张Ⅱ娟，等．海洋微生物是开发海洋药物的重要资源【Ｊ】．海洋科学，２００２，２６（９）：７～１２． 【３］－Ｔ＇ｇ工，张学成．螺旋藻多糖对ＨｅＬａ细胞生长的影响【Ｊ】．中国海洋药物，２００３，２２（１）：２６． ［４］Ａｎｓｅｌｍｉ Ｃ，Ｃｅｎｔｉｎｉ Ｍ．ＲｏｓｓｉＣ．Ｎｅｗ ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ ｓｕｎ２ ｓｃｒｅｅｎｓ：Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
【关键词】：海洋多糖、抗肿瘤、免疫、凋亡
海洋多糖是由多个相同或不同的单糖基以糖苷键相连而形成的高聚物，海洋多糖 按来源可分为： （１）海洋植物多糖，如螺旋藻多糖、昆布多糖、羊栖菜多糖和紫菜多糖
等；（２）海洋动物多糖，如厚壳贻贝多糖、鲨鱼软骨粘多糖、海参多糖等（３）海洋微生 物多糖。
１海洋多糖的抗肿瘤作用
结肠癌病变（异常隐窝灶）的形成，能抑制肝癌、宫颈癌、白血病、Ｓ１８０与艾氏腹水癌及 结肠癌Ｌｏｖｏ等多种癌细胞的生长。
２海洋多糖的抗肿瘤作用机制
２．１增强和调节机体免疫功能
海洋多糖抑制肿瘤的效果，一般认为主要与免疫促进作用有关，通过提高生物机体对
肿瘤细胞的防御能力和增强宿主免疫系统的功能来实现的。不同来源和不同分子量的 海洋多糖，其抑制肿瘤的活性不同。海洋多糖能刺激各种免疫活性细胞（如巨噬细胞、Ｔ 淋巴细胞、Ｂ淋巴细胞等）的增殖、分化和成熟，使机体的免疫系统得到恢复和加强，间 接杀死肿瘤细胞而实现抗癌的。 ２．１．１激活巨噬细胞 海带多糖（１ａｍｉｎａｒｉｎ）能够显著提高小鼠腹腔巨噬细胞的杀伤作用，并且经其诱导的 腹腔巨噬细胞在体外能分泌ＴＮＦ。王庭欣等１６ｌ研究证实海带多糖不仅能提高小鼠吞噬指 数，增强巨噬细胞功能，而且还可释放ＩＬ－１、ＴＮＦ、ＮＯ以及Ｈ２０２等效应分子。海带中的岩
２４，－－－４８
ｈ后，细胞出现明显形态学
改变，流式细胞术检测证实该糖对肿瘤细胞存在周期特异性，能使癌细胞ＤＡＮ损伤，抑制
了ＨｅＬａ细胞的增殖。鲨鱼软骨多糖对Ｃ５７ＢＬ／６Ｊｄ＂鼠的Ｂ１６黑色素瘤经血道进行肺转移 有明显抑制作用【４１。Ｍａｅｄａ等【５】发现，低分子壳聚糖可显著降低偶氮甲烷类致癌物诱导的
ｋｉｌｌｅｒ
ｃｅｌｌ，ＮＫ）细胞对细胞免疫起着举足轻重的作用，钝顶螺旋
藻多糖能提高不同病期白血病患者ＮＫ细胞活性【１２】。Ｓｃｈｍｅｅｒｌｌ３】从硬壳蛤（Ｍｅｒｃｅｎａｒｉａ
ｃａｍｐｅｃｈｉｅｎｓｉｓ）中提取出多糖化合物一蛤素，它在体外能抑铝１］Ｈｅｌａ细胞的生长，并增强ＮＫ
细胞（Ｎａｔｕｒａｌ
ｋｉｌｌｅｒ
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细胞免疫抑制多种动物移植肿瘤，与化疗药物在抗肿瘤中有协同作用，已用于临床。又海 藻表面生活菌Ｆｌａｗｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｕｇｌｉｇｉｎｏｒｉｎａｃｔａｎ
ＭＰ－５５产生的，主要由葡萄糖、甘露糖和素
角藻糖组成的中性杂多糖ｍａｒｉｎａｃｔａｎ能抑制小昆虫肉瘤．１８０细胞的生长【２】。于红等【３】在 光镜下观察到螺旋藻多糖作用于人宫颈癌细胞株ＨｅＬａ
糖药物还不多。主要原因是对海洋药用生物资源的开发缺乏系统性，也存在资金投入不
足的因素。对此，必须强调海洋生物学、药理学、中药学、化学、肿瘤学等各科的优势
互补。之前我们已广泛对海洋多糖的抗肿瘤活性进行了研究，现在应把重点转移到研 究海洋多糖结构与与抗肿瘤活性的关系，对多糖结构进行改造和修饰，为的是发现哪 些基团是保持其活性必需的，筛选出活性最强的多糖，从而降低化合物毒性，提高药物 的选择性。海洋多糖抗肿瘤机制的研究正从细胞水平向分子水平、基因水平深入。
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基酸等，成wk.baidu.com复杂，对于其所含成分的定量测定有不少报道，如对所含总黄酮的测定 有分光光度法、ＲＰ－ＨＰＬＣ法、三波长一光谱法等，但对于其提取方法的研究未见报道。 本文采用即热回流提取法和超声提取法提取绞股蓝中黄酮类化合物，并用紫外分光光 度法测定绞股蓝中总黄酮的含量，比较用不同的提取方法提取的绞股蓝药材中总黄 酮，并对其进行含量测定，为考察绞股蓝的内在质量提供定量依据。同时将绞股蓝总 黄酮大、中、小剂量组与生理盐水对照组、银杏黄酮组对照，通过测定血清乳酸脱氢
完整性，防止了氧阴离子自由基的攻击，减轻活性自由基对免疫系统的损伤或保护 ＤＡＮ、蛋白质、脂类等生物大分子免受自由基的直接攻击而抗癌。鲨鱼软骨酸性多糖 能有效保护ＤＮＡ免受自由基引起的损伤，阻止自由基连锁反应的启动和蔓延，终止了自由 基反应过程，防止发生癌变。Ｃｈｏｉ［１５ｌ研究表明海带提取物和褐藻糖可增加某些抗氧化酶 的活性，减少自由基的产生。 ２．３抗突变与恢复细胞间通讯 突变是肿瘤发生的前提，叶绿酸．壳聚糖复合物能抑制杂环胺或氨甲基邻苯二氮吲 哚诱导转移基因和基因突变动物的致突变和致癌作用，可作为芳胺类致癌物引起基因毒 性的化学预防剂１１每１７１。海洋多糖可通过改变细胞形态，使癌细胞ＤＮＡ缺损和恢复细胞间 通讯来产生抗肿瘤作用【１８】。螺旋藻多糖能显著提高用６０Ｃｏ－ｒ射线照射ＮＩＨ雄性小鼠的骨 髓细胞ＰＣＥ／ＮＣＥ比率，还能增强辐射引起ＤＮＡ损伤的切除修复活性和程序外ＤＮＡ合成 （ＬＩＤＳ）。 ２．４诱导癌细胞凋亡 细胞凋亡是机体细胞在正常生理或病理状态下发生的一种自发的、程序化的死亡 过程，它的发生受到机体的严密调控。羊栖菜多糖能阻止ＳＧＣ．．７９０人胃瘤癌细胞内
能是通过ｃａｓｐａｓｅ．－３的活化来实现的。
２．５改变肿瘤细胞膜流动性
通常肿瘤的发生，会伴随着细胞膜流动性的变化。海嘧啶是一种中西药复方抗癌制 剂，其中含有海洋多糖。季宇彬等【２３】研究表明海嘧啶能降低小鼠红细胞膜的微黏度，使 膜的流动性升高，调整机体红细胞免疫功能，使跨膜信号传递通路恢复正常，提高对肿瘤细 胞的杀伤能力。昆布多糖能稳定细胞膜，维护细胞膜的完整性从而阻止肿瘤细胞的浸润 和转移【矧。 ２．６直接作用于肿瘤细胞
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Ｇ０／Ｇ１期进入Ｓ期，升高癌细胞凋亡指数及诱导肿瘤细胞野生型Ｐ５３水平的增加而抗癌 【１９１。壳聚糖在抑制膀胱癌、急性粒细胞白血病ＨＬ－６０细胞生长的同时，又使Ｇ０／Ｇ１细胞 比值明显上升，引起癌细胞凋亡【加１。ＧＡ３Ｐ是由海洋微藻（Ｄｉｎｏｆｌａｇｃｌｌａｔｅ Ｇｙｍ
藻多糖能抑制ＶＥＧＦｌ６５与细胞表面受体的结合，从而抑制肿瘤血管的生长，具有明显的抗
肿瘤作用，起抗肿瘤作用与岩藻的硫酸化程度有关１７１。ｚｈｕ等【８】从紫贻Ｉ］１（Ｍｙｔｉｌｕｓ ｅｄｕｌｉｓ） 中酶解提取的多糖具有显著提高脾脏巨噬细胞吞噬指数，增强淋巴细胞和淋巴结巨噬细 胞酸性酯酶的活性。Ｓｕｚｕｋｉ研究发现甲壳六聚糖抗小鼠肿瘤的作用机理为：Ｎ．乙酰．Ｄ．糖 胺（ＧｌｃＮＡｃ）或Ｄ．糖胺（ＧｌｃＮ）残基与巨噬细胞表面受体结合后，激活巨噬细胞释放ＩＬ广１，同 时引起Ｔ细胞表面ＩＬ－２受体表达，而这又加速了Ｔ细胞分化成熟为细胞毒性Ｔ细胞从而产 生抗肿瘤作用Ｉ们。Ｙｏｓｈｉｚａｗａ等【１０ｌ从红藻得到一种能提高小鼠巨噬细胞活性的水溶性多 糖，经酶降解的组分可提高腹腔巨噬细胞的数量，增强巨噬细胞的吞噬活性和清除氧自由 基的能力。 ２．１．２激活Ｔ细胞和Ｂ细胞
【摘要】：海洋中蕴藏着大量的资源，海洋生物生活在一个具有一定水压，较高盐度，较小
温差，有限溶氧，有限光照的海水化缓冲体系中。由于特殊的生活环境，导致海洋生物体内
多糖的合成过程与陆地生物不同，并产生许多结构新颖作用特殊的活性多糖，使其具有显 著的药理稳定性和保效性，如调节免疫，诱导肿瘤细胞凋亡等，且毒副作用弱，已成为新 药开发的主要方向之一。现就其抗肿瘤作用机制国内外研究现状做一综述。
ｎｏｄｉｎｉｕｍ
ｓｖ）产生的胞外多糖，它能诱导人白血病Ｋ５６２细胞凋亡，在体外实验中，ＧＡ３Ｐ对人类肿 瘤细胞有明显的细胞毒作用【２１１。嵇蓉等【矧研究表明一定浓度的海藻硫酸多糖蛋白复合 物（Ｓｕｌｆａｔｅｄ
Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｏｍｐ
ｌｅｘ，ＳＰＰＣ）诱导ＳＭＭＣ－７７２１细胞凋亡的机制可
酶（ＬＤＨ）、磷酸肌酸激酶（ＣＰＫ）、超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）、游离脂肪酸（ＦＦＡ）等的变化，
观察绞股蓝总黄酮对脑缺血的保护作用。
海洋多糖抗肿瘤作用机制研究进展
季宇彬１邡，娄艳华Ｌ２，３，高世勇１＇２’３
１．哈尔滨商业大学生命科学与环境科学研究中心，哈尔滨１５００７６；２．哈尔滨商业大学药物研究所博 士后科研工作站，哈尔滨１５００７６；３．教育部抗肿瘤天然药物工程研究中心，黑龙江哈尔滨１５００７６