乙肝药品市场调研报告书

《医药经理人》杂志_文|本刊见习记者||李龙田
在拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定四大抗乙肝病毒核苷类药的联合造势下，2001～2006年，我国重点城市样本医院抗乙肝病毒用药市场以平均超过30%的速度增长。

近日，福建广生堂药业挟一类新药“阿甘定”最低价格之优势力撼乙肝用药市场，核苷类药后市走势将令行业关注
国药当自强
我国是被世界公认的“乙肝大国”。

在我国，慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的人数约有1.3亿，其中3000万人患有慢性乙肝。

根据最新的数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成损失高达1000亿元。

庞大的患者群自然成为国内外药企争相抢夺的市场。

葛兰素史克在中国乙肝药市场上无疑是最大的赢家，先是挟其专利药“贺普丁”（拉米夫定）而入争得“头啖汤”，创下了国内医院市场最高年销售近9亿元的辉煌业绩。

据了解，“贺普丁”于1999年进入中国，
2000年被列入国家医保基本用药目录，当年销售收入达4亿元，2003年，“贺普丁”销售近9亿元。

但问题接踵而来，首先，是贺普丁全球专利将于2006年9月到期，同时，又遭遇了“耐药门”。

对此，葛兰素史克又适时跟进了阿德福韦酯（贺维力），试图填补“贺普丁”的市场空间。

百时美施贵宝也非等闲之辈，投入巨资开发出另一种同是核苷类的新药恩替卡韦，参与到角逐的行列。

2006年2月，诺华公司也向SFDA递交了“同族”产品替比夫定的注册申请文件，宣告诺华首次进入全球乙肝治疗领域。

然而，中国市场并非只是洋人的乐土，正当国内抗乙肝用药洋品争夺战打得难分难解之际，足智多谋的国内药企也乘上了抗乙肝用药这辆战车。

天津药物研究院药业有限公司生产的“代丁”成为中国自主研发的阿德福韦酯制剂。

接着正大天晴药业的“名正”紧随其后。

据业内人士分析，这两种国产药与贺维力相比，无论是疗效、市场覆盖率等方面表现得毫不逊色，各自为企业贡献了1个多亿的销售额。

今年9月，联邦制药的阿德福韦酯（商品名：“阿迪仙”）也宣告上市。

近日，国内又有一只新药加入到阿德福韦酯的行列中，这就是福建广生堂药业的一类新药“阿甘定”。

据福建广生堂药业总裁李国平介绍，2002年，广生堂药业对阿德福韦酯研究开发立项后，公司与中国药科大学联合进行临床前研究，取得了M晶型、阿德福韦酯单酯的制备及检测、合成工艺等多项创新专利保证技术，并在2004
年3月取得了一类新药研究临床批件，2005年底顺利完成新药的临床的验证、治疗、观察和研究，今年11月获得SFDA批准进入市场。

一直以来，国内关于抗肝病药物阿德福韦酯的专利问题纷争不断。

先是2006年3月初，葛兰素史克向国内10多家制药企业发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，提醒国内企业注意
投资该产品所面临的潜在风险。

而最后由于国内研究的阿德福韦酯晶型与葛兰素史克申请保护的晶型并不一样而由国内药企胜出。

接着是“名正”诉“代丁”侵权，其市场纷争的激烈程度可见一斑。

专利战硝烟未散，价格战已经打响。

目前，已上市乙肝治疗药物的市场参考价为：“贺普丁”约17元/片，“贺维力”约21元/片，恩替卡韦约39.2元/片，“名正”、“代丁”和“阿迪仙”的价格相差不大，约15元/片左右。

由于“阿甘定”的市场定位为“中国老百姓用得起的药”，其价格每片不超过10元，是目前所有已经上市的阿德福韦酯产品中价位最低的。

可以预见，“阿甘定”的上市，将对原有的抗肝炎用药市场架构带来冲击。

根据2006年由中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会制定的《中国慢性乙型肝炎防治指南》指出，目前，医学界在慢性乙型肝炎的治疗上尚无特效药物。

而抗病毒治疗是治疗乙肝的关键。

长期应用核苷类似药物抗病毒治疗是目前切实可行的主流用药之一，可以抑制乙型肝炎病毒的复制与增殖。

随着一系列核苷类新药阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定的上市，拉米夫定孤家寡人的市场局面已被打破，客观上构成了一个新的抗乙肝药物市场，再度掀起抗病毒类药物的火爆行情，促使庞大的乙肝市场升温。

需求推动市场发展
我国属于HBV感染的高流行区域。

据2007年《中国卫生统计年鉴》显示，我国病毒性肝炎的发病率增长较快，已由2000年的64.91/10万人上升至2006年的102.09/10万人，慢性乙肝患者已达2000多万人，约占人口总数的1.6%左右。

而乙肝病毒表面抗原携带率高达9.8%，总人数高达1亿多人。

近年来，随着创新药物的不断问世，抗乙肝治疗药物已取得了一定的进展。

活跃在临床使用的品种中，阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦已经显示出旺盛的生命活力，组成了一支抗乙肝药物市场的生力军。

今年北京诺华的抗乙肝新药替比夫定在中国的上市，又为抗乙肝药物市场增加新的筹码。

正是鉴于近年核苷类药物在抗乙肝病毒中的出色表现，《中国慢性乙型肝炎防治指南》中已将阿德福韦酯、恩替卡韦和拉米夫定推荐为全国抗乙肝病毒的一线用药，从而促进了抗乙肝病毒药物市场有了快速的发展。

据中国药学会统计数据表明，我国重点城市样本医院抗乙肝病毒用药市场2001～2006年的平均增长率超过了30%。

拉米夫定：独角戏难唱
自葛兰素史克拉米夫定引入我国市场后，成为启动抗乙肝病毒临床用药的首个品种。

近10年来，拉米夫定在国内重点城市样本医院用药一直具有旺盛的活力，2002年更达到了其上市后的峰值，用药金额达到8466万元。

2006年，在阿德福韦酯和恩替卡韦的争夺下，样本医院用药增长趋缓，在市场惯性的带动下仅比上一年增长了2.36%。

其从产品市场分布看出，在我国中部、南部许多城市地区已居于前列，其中广州、北京、南京、武汉、杭州、重庆、上海、长沙依次列为前8名。

据中国医药商业协会统计，2003年，“贺普丁”在全国28家主要医药批发渠道的销售额为3.06亿元，在第三终端市场日渐火爆的驱动下，2004年同比上一年又增长了23.86%，达到了3.79亿元。

随着药物应用面的拓宽和用药人群的增加，国外相继报道拉米夫定长期用药后，存在着病人顺应性问题和诸多不良反应，其耐药
率已达到69%。

由于药物敏感性的下降，使少数免疫功能缺陷病人也发生了HBVDNA聚合酶基因发生突变的病毒株，导致了体内病毒变异和病情恶化现象，从而限制其长期应用。

2005年国内市场出现了较大的变化，批发渠道的销售额已下滑到2亿元。

近10年来，庞大的乙肝患者为“贺普丁”带来了巨大的利润，但是，随着病毒变异率的浮现，2006年，“贺普丁”在国外市场的销售额已从上一年的2.61亿英镑下滑到2.02亿英镑，同比下降了21%。

阿德福韦酯：市场一争雌雄
阿德福韦酯具有广谱抗病毒活性，对逆转录病毒、痘病毒、疱疹病毒和嗜肝病毒均有很强的抑制作用，能快速有效降低乙肝患者血清中病毒的DNA水平。

临床显示：该药作用为抑制病毒合成，需长期服药，随意停药仍将导致病情反复，但尚未见发生病毒突变株和耐药性现象，对已出现代偿性肝病患者，可作为拉米夫定耐药者的抗病毒治疗。

1998年，我国就已经开始启动阿德福韦酯的研发项目，至2003年10月，国内已有58家研发机构申报新药临床及注册，项目达124项，迄今为止，SFDA已批准国内6家企业进行生产。

2005年3月23日，葛兰素史克（天津）有限公司生产的“贺维力”10mg片剂获得了SFDA颁发的生产批文，随后天津药物研究院药业的原料药及其10mg片剂也获得了SFDA颁发的生产批文。

据报道，天津药物研究院、正大天晴药业、深圳信立泰药业、上海仲夏化学、上海瑞广生化、福建广生堂药业等国内企业已申请了该药的专利。

目前，国内企业已有天津药物研究院药业、江苏正大天晴药业、福建广生堂药业、珠海联邦制药4家企业的产品在市面销售。

2006年，阿德福韦酯在22个重点监测统计城市中，已进入18个城市的样本医院，销售额进入前100位用药排名，创下了近7000万元的市场份额，而“贺维力”仅占40%，2个国产品种夺得60%的市场，其中天津药物研究院药业的“代丁”以57.75%的绝对优势名列榜首。

福建广生堂药业的“阿甘定”、
珠海联邦制药股份的“阿迪仙”、浙江福韦药业的“孚玮”是2007年获得SFDA批准的，并已经陆续上市，预计到2010年阿德福韦酯将超过10亿元的市场规模。

恩替卡韦：锋芒已露
恩替卡韦是百时美施贵宝公司自主研发的鸟嘌呤核苷类似物口服药。

2005年3月美国FDA批准恩替卡韦以商品名“Baraclude”上市。

药物可选择性抑制乙肝病毒，用于治疗成人伴
有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高的慢性乙型肝炎感染。

临床研究表明，药物能有效抑制HBV、DNA复制，疗效优于临床多年的拉米夫定，而且患者耐药发生率较低。

据Datamonitor预测，到2009年其专利到期以前，恩替卡韦在全球7大主要市场的销售额最高将达3亿美元，而2007年1～9月，该药已达到1.76亿美元，比上一年同期增长了274.47%，呈现出高速增长的态势。

上海施贵宝公司的恩替卡韦于2005年11月15日获得了SFDA颁发的生产批文，商品名为“博路定”。

两年来的临床用药显示，该药尚未有耐药现象的报道。

2006年，“博路定”在样本医院的用药金额已突破2000万元。

虽然恩替卡韦在抗乙肝药物市场虽未形成强势，用药金额仅仅占据三大抗乙肝病毒药物市场的16%，但其来势不可低估。

从2007年前3季度样本医院用药可以看出，恩替卡韦已成为拉米夫定的替代药物，前3季度，恩替卡韦用药金额已经超过了上一年的购药总额。

而2007年上半年，北京诺华制药公司的替比夫定在中国的上市，为将形成四雄争霸的局面埋下伏笔。

众所周知，对国内抗乙肝市场而言，新品种的进入必然会对老品种构成威胁，形成新的竞争格局。

多年来，乙肝抗病毒治疗药物品种匮乏，市场需求量远远未得到满足。

因此，新品种的进入将更多地起到满足市场需求，扩大市值的作用。

两类药物主导乙肝市场
尽管乙肝疫苗的出现可以在一定程度上预防乙肝的发生，但在全球范围内，每年仍有很多人死于肝炎。

据估计，仅在美国，每年就有5000多乙肝病人因为肝衰竭而死亡。

虽然目前还没有一种药物能够彻底治愈乙肝，但是近年来这方面的研究也在突飞猛进地发展，除了不断有新产品上市以外，很多处于临床研究的阶段化合物也大有希望。

目前，全球市场上的乙肝药物主要包括两大类，一种是免疫调节剂——干扰素，主要包括普通干扰素和聚乙醇化干扰素，即长效干扰素。

另一种则是核苷或核苷类似物，目前已有4个产品在世界主要市场上市。

干扰素用于治疗慢性乙肝已有20年的历史，其对慢性乙肝病毒的作用主要包括两个方面：一方面是具有直接抗病毒作用；另一方面是通过免疫调节提高特异性细胞免疫功能，产生间接作用。

其中，免疫调节所获得的持久免疫控制是干扰素疗效维持的关键因素。

目前
获批用于乙肝治疗的干扰素包括先灵葆雅公司的重组人干扰素α-2b(商品名“Intron-A”，甘乐能，1991年上市)、聚乙醇化长效干扰素(商品名“Peg-Intron”，佩乐能)以及罗氏公司的长效干扰素聚乙醇化α-2a干扰素(商品名“Pegasys”，派罗欣，2005年上市)。

口服的核苷及核苷类似物通过干扰乙肝病毒DNA聚合酶的功能，从而抑制乙肝病毒的复制，降低血清及肝组织内的病毒载量，并改善肝组织的炎症坏死程度。

葛兰素史克公司的拉米夫定(商品名“Heptodin”，贺普丁)是世界上第一个用于乙肝治疗的核苷类似物，于1998年获得美国FDA批准上市。

此后，吉利德公司的阿德福韦酯(商品名“Hepsera”，贺维力)在2002年获批。

吉利德公司同年4月与葛兰素史克公司签署授权协议，授权后者在亚洲、拉丁美洲与其他区域销售Hepsera。

百时美施贵宝的恩替卡韦(商品名“Baraclude”，博路定)于2005年获批，诺华的替比夫定(商品名“Sebivo”，素比伏)在2006年获批上市。

以上两类药物的作用机制各不相同，功效也各有千秋。

《2007年美国肝病研究学会慢性乙肝防治指南》和《2006年慢性乙肝治疗规范》中，均建议将聚乙醇化α-2a干扰素与阿德福韦酯、恩替卡韦列为乙肝的一线治疗药物。

跨国药企纷纷进入中国
中国是全球最大的乙肝药物市场，慢性乙肝病毒携带者占全世界的34%左右。

大多数乙肝病毒携带者是在孕期或出生后不久通过母婴传播而感染的，这就使得一些乙肝并发症在患者的生命中出现的时间会较欧美早很多，从而导致患者在非常年轻的时候就要接受诊断和治疗。

由于许多乙肝病毒的抗体的处方是用于长期维持治疗的，较小年龄就进行诊断可能延长了单个抗体的整体治疗周期。

面对如此大的市场，跨国药企自然将关注的目光投向了亚洲，尤其是中国。

目前在我国，干扰素市场的品牌集中度很高。

罗氏公司和先灵葆雅公司的产品占到医院乙肝干扰素市场的52.3%。

单是罗氏公司的长效干扰素派罗欣，就独占了36.3%的市场份额，并且在2007年实现了108%的高速增长率。

先灵葆雅公司的Intron-A和Peg-Intron合计占据16%的市场份额，其年增长率分别为62.4%和290.2%。

国内的生产厂家主要有北京三元基因工程有限公司、天津华立达生物工程有限公司、北京凯因生物技术有限公司、深圳科兴生物有限公司、安徽安科生物工程股份有限公司等，市场份额都在6%~7%之间，增长速度远远不及外资企业的产品。

面对外资产品的强势表现，有些国内产品甚至出现了负增长。

核苷类抗病毒药物种类繁多，主要包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦等品种，进口品种和国产品种各占据国内市场的半壁江山。

进口及合资核苷类抗病毒药物的生产厂家首推葛兰素史克公司，其次为百时美施贵宝公司和诺华公司。

葛兰素史克公司的拉米夫定产品“贺普丁”在1998年进入中国市场后，迅速成为继干扰素之后医生治疗乙肝的最佳选择，并且作为中国市场上惟一针对乙肝的核苷类抗病毒药物长达5 年之久，充分享受了独占市场的幸福感。

2007年，在中国医院核苷类抗乙肝药市场上，“贺普丁”占据了24.9%的市场份额，年增长率为25.79%。

但是由于拉米夫定的耐药发生率较高，患者在服用一定时间之后，乙肝病毒发生变异的比例也不断增加，所以拉米夫定长期治疗乙肝的疗效也受到了影响。

针对这一缺陷，2005年三季度，葛兰素史克又在中国上市了另一种耐药发生率较低的产品——“贺维力”，作为对“贺普丁”不足之处的补充，以期能够进一步加固自己在中国乙肝市场上的领袖地位。

葛兰素史克公司在中国的成功让其他跨国药企羡慕不已，百时美施贵宝公司和诺华公司也分别在自己的乙肝新药获批后快速将其推广到中国市场。

2006年，百时美施贵宝公司的“博路定”在中国上市，并以耐药率低于1%、抑制病毒速度快且很少反弹等优势，成为市场上的“后起之秀”，销售势头强劲，上市一年多就占据了我国医院销售的核苷类抗乙肝药物15.3%的市场份额，直接对“贺普丁”的市场“老大”地位形成威胁。

诺华公司的“素比伏”于2007年4月在我国上市，但是与市场上原有的核苷类抗乙肝药物相比，疗效和价格优势都不明显，市场表现也不尽如人意。

核苷类抗病毒药物的国内生产厂家主要有江苏正大天晴药业、天津药物研究院等。

天津药物研究院的“代丁”与葛兰素史克公司的“贺维力”同属阿德福韦酯类产品，二者在2005年同期上市，截至2007年，两个产品的市场份额相近，都为9%左右；销售年增长率方面，“代丁”依靠价格优势，以66.8%的年增长率领先，高于“贺维力”53.7%的年增长率。

江苏正大天晴药业的乙肝系列产品包括“名正”在内多达6个品种，“名正”亦为阿德福韦酯产品，在2006年2季度上市后，市场表现良好。

阿德福韦酯市场硝烟弥漫
纵观2007年我国的核苷类抗病毒药物市场上，拉米夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦所占据的市场份额分别为24.9%、23.7%和15.3%，销售年增长率分别为25.8%、91.6%和286.1%。

其中，拉米夫定和恩替卡韦市场分别专属于葛兰素史克公司的“贺普丁”和百时美施贵宝公司的“博路定”，国内生产企业尚无产品介入。

而阿德福韦酯市场包括了“代丁”、“贺维力”和“名正”，三者在该市场所占份额分别为41.4%、40.2%和18.4%(到2007年底，“名正”的上市时间还不足一年)，呈现“三足鼎立”之势。

由于种种原因，葛兰素史克公司的阿德福韦酯在中国没有取得专利权，所以国产品种得以分一杯羹，天津药物研究院和江苏正大天晴药业占得了先机。

同时，国内许多制药企业面对乙肝市场的巨大诱惑，也纷纷进行仿制。

据统计，自2000年至2004年3月31日，
国内共有54家制药企业和研发机构向国家食品药品监管局申请阿德福韦酯及其制剂的国产注册，项目总数共122项。

2005年3月，葛兰素史克向这些公司与机构发出了“关于阿德福韦酯中国专利申请的沟通函”，函中提醒中国企业注意专利申请的存在及投资该产品所面临的潜在危险，但是这依然不能遏制国内药企的申请热情。

据媒体报道，在去年大连药交会上，多家国内药企均在展位的显著位置打出了乙肝新药阿德福韦酯即将上市的宣传，并吸引了不少代理商的关注。

业内人士分析，这很可能是54家企业当中申请的产品。

另据了解，后来又有几家国内企业阿德福韦酯获批上市，包括珠海联邦制药、福建广生堂药业、浙江福韦药业有限公司、山东辰欣药业公司等。

国内企业的一拥而上，虽然在一定程度上能够扩大阿德福韦酯的市场规模，但是众多企业在这一市场上究竟能否立足，除了药物本身的疗效之外，市场营销的方式和渠道也是一个不得不考虑的因素。

在中国市场上，未来几年的阿德福韦酯之战注定要硝烟弥漫，而谁会笑到最后还不得而知。

欧洲药品管理局日前发布信息，建议在诺华制药有限公司生产的乙肝治疗药替比夫定(商品名：Sebivo/素比伏)的说明书中加入新的警告，以警示医生慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在发生周围神经病变的风险。

而我国也对此密切关注。

业内认为，这将对我国乙肝药物市场产生一定影响。

乙肝市场的“未来之星”
药物的疗效是推动乙肝市场发展的重要因素之一。

和抗艾滋病药物一样，口服抗乙肝病毒药物(尤其是拉米夫定)倾向于提高对病毒的抵抗能力。

因此，对于发展新的化合物和新的作用机制而言，提高对病毒感染的疗效方面就显得尤为重要。

目前很多公司都在致力于克服药物的抗药性研究，有几个药物已处于后期研发过程中。

下一个最有可能进入市场的抗乙肝产品可能就是吉利德公司的替诺福韦(Tenofovir)。

该产品在美国已经被批准用于艾滋病的治疗，商品名为Viread。

吉利德公司已经向美国和欧盟提交了该产品新适应证的申请，预计2008年可以获准上市。

临床数据表明，替诺福韦比Hepsera更加有效。

一些分析师估计，替诺福韦将最终取代Hepsera(Hepsera2006年的销售额为2300万美元)。

卫材公司和Pharmasset公司合作开发的另一个口服核苷类似物Bukwang，也表现出了良好的抗病毒能力。

2006年，Bukwang 在韩国获批用于乙肝的治疗，卫材公司目前正在中国进行III期临床试验。

Idenix和诺华公司合力研发的另一个药物Valtorcitabine，是日服一次的核苷类似物，可以与替比夫定合用，用于难治的乙肝病人的治疗。

该药目前正在进行II期临床试验，计划在2009年提交上市申请。

诺华公司希望联合用药可以在乙肝治疗方面扮演越来越重要的角色。

经过多年的发展，抗艾滋病药物目前多以联合用药为主；如果抗艾滋病药物的发展历程能够在乙肝药物的发展史上重现的话，诺华公司的这种想法倒不失为一个不错的点子。

在抑制病毒的复制、降低或延迟药物抗药性的发生率方面，联合用药比单独用药可能更加有效。

目前几个针对将2种核苷类似物联用，或将抗病毒药物与干扰素合用的大型临床试验正在开展。

在过去10年中，乙肝的治疗经历了巨大的飞跃，病人病情得到控制的几率大大增加。

展望未来，随着一些乙肝新药的问世以及联合用药抗击病毒的成功，或许人类离乙肝被彻底治愈的那一天不远了。

据IMS对我国≧100床医院最近5年的数据统计结果显示，乙肝用药市场在继续保持增长的同时，增速已出现放缓的趋势。

2007年以来的年增长率分别为57.82%、39.42%、28.62%和17.75%，连续四年每年增速都下滑了10多个百分点。

那么，是否意味着这一市场增长将逐步进入平台期？
中国已在乙肝抗病毒治疗的道路上走过了十多个年头，跨国药企无疑在由它产生的用药市场中跑在前列。

目前全球临床广泛使用的抗病毒类药物多达7种，除了替诺福韦酯尚未在中国上市以外，葛兰素史克、百时美施贵宝、罗氏、先灵葆雅和诺华等一批知名跨国药企的明星产品都在其中，并在为扩大各自的市场占有率而展开激烈的竞争。

另外，
本土企业也早已嗅到广阔的空间而纷纷踏足，正大天晴、天津药物研究院和福建广生堂等一批先行者在几年来不断上市新产品。

大医院增长势头的减缓或许意味着这一高端领域正趋于饱和，但绝不代表整个用药市场已现乏力。

有专家分析认为，在接种疫苗的适龄儿童成长起来以前，我国的乙肝病毒携带率和患者比率不会发生明显变化。

现有用药市场近期内依然会持续增大，这一增长大多不是来自新增患者，而是对原有患者的发掘和维护。

下步机会
事实上，乙肝用药市场的增长空间已在别处露头。

去年12月10日，2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》
（以下简称“《指南》”）发布，补充了我国自主研究的乙肝流行病学数据：我国现有的慢性乙肝病毒携带者约9300万人，其中约2000万人为慢性乙肝患者，而这里面只有10%左右的病人选择了接受目前医学界普遍认可的抗病毒治疗。

剩余的要么采用其他药物或方法治疗，要么还有相当一部分潜在患者尚未发现自己患病或者发现之后没有接受治疗。

这其中很大一部分为已确诊而无法承担治疗费用的农村患者和未确诊但已感染的群体。

其实，从跨国药企的现有目标患者中也能看出这一状况。

百时美施贵宝的拳头产品“博路定”自2006年初上市以来已在全国覆盖了300多个城市，却无一例外为大中城市，三四级以。