金刚烷胺的合成设计1

题目：维生素A的合成设计
金刚烷胺的工艺合成设计
1产品简介
1.1金刚烷胺（amantadine）C10H17N
英文别名：Adamantanamine、Amantan、Amazolon、Antadine、Contenton、L-Adamantanamide Hydrochlori、L-Adamantanamine、Mantadan、Mantadine、Mantadix、Protexin、Solu-Contenton、Symmetrel、Trivaline、Virofral、Virosol.
中文别名：金刚胺、三环炔胺、1-氨基金刚烷、1-金刚烷胺、1-胺基金刚烷。

结构式：
1.2物化性质
金刚烷胺(amantadine)又称三环癸胺。

略溶于水，溶于氯仿，熔点180一192℃(封管)。

白色结晶性粉末，无臭无味。

对光和空气稳定，溶于2.5倍水，溶于5倍的乙醇，18倍的氯仿，不溶于苯和乙醚。

1.3用途
除用于亚洲甲一11型流感的预防和早期治疗外，也可以与抗菌素合用可治败血症和病毒性肺炎，并有退烧作用。

也有抗震颤麻痹的作用。

1.4 金刚烷胺的生产现状与前景分析
a.生产现状：
我国的金刚烷胺是1971年首先由东北制药总厂开发上市的。

现在国内主要的生产厂家有东北制药总厂、浙江康裕制药、浙江迪耳化学等，其中浙江康裕制药年产300吨，市场占有率为45%左右。

金刚烷胺具有扼制亚A型流感病毒生长的作用机制，能有效抵御流感病毒的感染，其复方制剂是一个高效、低毒性的抗流感药物，目前含金刚烷胺的复方抗感冒制剂有多种配方，其中影响力较大的是复方氨酚烷胺、复方金刚烷胺氨基比林等，剂型有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等，生产厂商已达数百家，估计国内年总产量将达25亿-30亿粒左右，消耗金刚烷胺原料300多吨。

在品牌如林的抗流感病毒市场中，快克、小快克、感康、克欣诺、感抗、泰克、永龙新速效感冒丸己是市场中重要品种，感舒、喜乐克、扑感灵、感克、盖克、轻克、感诺、感力克、感速宁等也占据了一定的份额。

目前国内金刚烷胺原料药主要用于复方抗感冒制剂，糖浆剂和颗粒剂，消耗量约占总产量的3/4，而其它单方制剂和外销仅占1/4左右。

金刚烷胺单方制剂产量较稳定，金刚烷胺兽用药市场呈逐年增长趋势。

b.前景分析
①含金刚烷胺的复方抗感染制剂稳定增长
目前，含金刚烷胺的复方抗感冒制剂有近十种，但只有快克和感康成为有影响力的品牌产品。

由于2000年春季的流感高峰和2000年11月含PPA药物被禁止使用，使用这类制剂产品在2000年的销售和生产大幅增长。

受中药类抗感冒制剂强劲势头和抗流感疫苗的推广的影响，以后这类复方制剂将出现稳定小幅增长的成熟趋势，预计增长速度将低于我国药品市场12%的增长速度。

②金刚烷胺单方制剂市场增长空间不大
金刚烷胺单方制剂主要用于帕金森神经障碍症[1-3]。

金刚烷胺对抗震颤麻痹有确切疗效，已被列入国家基本医疗保险目录的乙类。

但由于副作用较大，主要用于重症治疗，而且多巴胺及其复方制剂不断开发，近年来金刚烷胺单方制剂增长缓慢。

③金刚烷胺兽药迅速增长。

金刚烷胺的合成由于很多科研院所及企业正积极开发金刚烷胺兽用制剂，如水溶性金刚烷胺等，因此兽用药市场虽然较小，但却呈现快速增长的势头。

④金刚烷胺原料药出口一直保持平稳的数量，预计将来也不会有大幅增长。

⑤金刚烷胺原料药由于受以上因素制约，在2000年全国产销量增长到320吨左右，以后进入到平稳的增长期。

国内外含金刚烷的医药、农药及染料已经系列化，并且己经形成了相当大的规模。

我国在该领域生产和研究开发都远落后于国外。

近年来我国充分利用硝化化工丰富的资源，生产的产品并不仅仅只是满足国内市场需求，因此国内应在此基础上，加快金刚烷衍生物合成技术研究与开发，促进其产业化进程，要加大其下游产品开发与生产，以保证金刚烷系列工业健康稳定发展。

1.5发展建议
①金刚烷胺的制剂企业应积极开拓国外市场，以寻求更广阔的发展空间。

特别是要积极开拓东南亚易爆发甲型流感的地区，如在香港，金刚烷胺制剂曾被官方指定用于预防和治疗甲型流感;在日本金刚烷胺制剂被列入公费医疗药品目录。

②金刚乙胺由于相对金刚烷胺具有毒性低，疗效更高的特点。

在欧美发达国家己广泛被开发为替代金刚烷胺的新型抗流感病毒药物，有逐渐取代金刚烷胺之势。

东北制药总厂和康裕药业都有金刚乙胺原料出口，两家企业的金刚乙胺原料药和制剂产品国内批文正在申报中。

可预见不久的将来金刚乙胺原料和复方制剂的开发会出现一个新高潮。

2 合成方法
2.1第一种合成方法——由溴代金刚烷合成金刚烷胺
（1）合成基本原理
a.
b.
（2）合成所需要的原料
实验药品:
金刚烷，溴，亚硫酸氢钠，四氯化碳，尿素，盐酸，甲苯。

（3）生产工艺
a.溴代金刚烷的合成[4]
取金刚烷10.0g ，按金刚烷:溴:亚硫酸氢钠的质量比为1:2.2:0.56，取液溴22.0g, 和亚硫酸氢钠5.6g。

将金刚烷研磨碎加入预先干燥好的烧瓶中，搅拌中慢慢滴加溴素，缓慢升温，严格控制温度lh内从50℃升高到70℃，之后控制反应为回流状态6h，最终温度达110℃(随反应物的变化其沸点逐渐升高)，反应后放置过夜。

第二天，逐渐升温到45℃，滴加由亚硫酸氢钠配制成的7%的溶液，以除去过剩的溴，过滤，滤饼水洗至pH为7，自然干燥，得溴代金刚烷，粗产物总重为13.7g。

产物气谱检测结果为转化率71%，选择性达到99%以上。

反应中，金刚烷要研磨碎，使反应物尽可能充分接触，否则反应生成的产率较低，只有30%左右按上述反应步骤，另外加入加入四氯化碳作溶剂，以使金刚烷和溴充分均匀接触，保持反应处于回流状态反应6h。

分析结果显示没有金刚烷胺生成。

因为溴代反应需要较高温度，而四氯化碳存在条件下的回流温度达不到反应需要的条件，反应并没有生成金刚烷胺产物。

对于溴代金刚烷的生成反应，目前是工业应用生产金刚烷胺的最主要途径，因此提高金刚烷溴代反应的生成产率和反应中尽可能降低溴的用量对金刚烷胺的大量工业生产很有价值。

b由溴代金刚烷合成金刚烷胺
①直接固体加热
将10g溴代金刚烷与4.5g尿素混合，直接加热。

到180℃时，反应开始，有明显的反应现象，就是突然膨胀，温度猛升至230一240℃。

反应结束后，自然降温，加入浓盐酸过量使充分溶解，后加入过量的氢氧化钠，使呈碱性，移入蒸馏罐，进行水蒸气蒸馏，后滤干得金刚烷胺4.0g分析结果显示:转化率65%，产率50%。

反应过程中，瓶底有变黑的焦化现象，
原因是反应温度很高而反应物接触不够充分，搅拌时有固体物质变粘抱团现象发生。

分析结果显示:转化率65%，产率50%。

反应过程中，瓶底有变黑的焦化现象，原因是反应温度很高而反应物接触不够充分，搅拌时有固体物质变粘抱团现象发生。

②以甲苯为溶剂的氨解反应
为使反应进行的够完全充分，考虑加入甲苯作溶剂，使反应物于液相中进行反应。

于温度182℃条件下回流反应6h，但反应结果并不理想，转化率只有40%。

加入甲苯作溶剂，对反应产生不利的影响，因为甲苯的沸点相对偏低，没有使反应达到所要求的240℃，因此换沸点更高的溶剂对反应将产生什么样的影响有待
于作进一步探讨。

③固体研磨后进行反应
将10g溴代金刚烷和4.5g尿素进行混合后研磨碎，加热反应，加热过程中，不断融化，后至180℃时反应开始，同样有一股气猛冲向冷凝管口，温度升至240℃，后反应结束后停止。

处理实验得6.0g金刚烷胺，产率70%。

固相的反应需要充分研磨以使反应物充分接触，它可以避免反应过程中局部过热而焦化，在此实验中，这一点影响很明显，故研磨细碎很有必要。

④纯化金刚烷胺
将金刚烷胺用盐酸加热充分溶解，加入与金刚烷胺质量比为0.05:1的活性炭脱色用后过滤，滤液用氢氧化钠调节pH至碱性，有固体析出，过滤得较纯金刚烷胺。

（4）产率计算，成本核算。

生成溴代金刚烷的产率为71%
由溴代金刚烷生成金刚烷胺的产率为70%
因此生成金刚烷胺的产率为71%*70%=49.7%
2.2 第二种合成方法——通过用锌粉还原硝基和成金刚烷胺[5-6]
（1）合成基本原理
a.
b.
（2）合成所需要的原料
金刚烷，二氧化氮，臭氧，硫代硫酸钠，乙醇-水，锌
（3）生产工艺
硝基化合物的合成:
在250ml烧瓶中加入1.092g金刚烷和120ml二氯甲烷在一定温度下搅拌，在-78℃下通入30当量的NO2，低速通入臭氧反应30分钟，反应结束后加入碳酸氢钠溶液，分层，将有机相洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到产物1-硝基金刚烷。

金刚烷胺的合成
二口烧瓶中加入25mL乙醇和水的混合溶剂(v乙醇:v水=3:2)，0.03mL(0.5mmol)冰乙酸和 1.309(20mmol)锌粉，最后加入 0.0169(0.3mmol)氯化铵，搅拌过程中升至回流，预蚀 90min。

加入 5mmnol1-硝基金刚烷，反应5h。

然后加入30mL无水乙醇继续反应15min。

趁热过滤，旋转蒸发，得到金刚烷胺粗产品。

金刚烷胺粗产品中加入15mL浓盐酸在70℃下搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取后取盐酸层用氢氧化钠溶液碱化，过滤，干燥后得到纯净的金刚烷胺。

（4）产率计算，成本核算。

由金刚烷生成1-硝基金刚烷的产率为90%
由1-硝基金刚烷生成金刚烷胺的产率为94.1%
该反应生产金刚烷胺的产率为90%*94.1%=84.9%
2.3第三种合成方法——水合肼还原硝基法合成金刚烷胺[6-8]
（1）合成基本原理
a.
b.
（2）合成所需要的原料
金刚烷，二氧化氮，臭氧，水合肼，乙醇，乙醚，6-水氯化铁，活性碳
（3）生产工艺
硝基化合物的合成:
在250ml烧瓶中加入1.092g金刚烷和120ml二氯甲烷在一定温度下搅拌，在-78℃下通入30当量的NO2，低速通入臭氧反应30分钟，反应结束后加入碳酸氢钠溶液，分层，将有机相洗涤至中性，无水硫酸钠干燥后旋蒸得到产物1-硝基金刚烷。

催化剂FeCl3·6H2O/C的制备
将10mL乙醇和50mL乙醚加入250mL圆底烧瓶中，快速称取1.5gFeCl3·6H2O 放入其中，经电磁搅拌将FeC13·6H2O固体打碎后加入5g活性炭继续搅拌2h，然后旋蒸除去溶剂，固体于烘箱中100℃干燥，即得所需催化剂。

水合肼催化还原反应[9]。

将5mmol1-硝基金刚烷、15ml无水乙醇和催化剂加入50mL的二口烧瓶中，氮气环境下加热至一定温度，缓慢滴加85%的水合肼，滴加完毕后继续反应。

反应完成后，过滤、旋转蒸发，得到金刚烷胺粗产品。

金刚烷胺粗产品中加入15mL 浓盐酸在70℃下搅拌0.5h，用二氯甲烷萃取后取盐酸层用氢氧化钠溶液碱化，过滤，干燥后得到纯净的金刚烷胺。

（4）产率计算，成本核算。

由金刚烷生成1-硝基金刚烷的产率为90%
水合肼催化还原1-硝基金刚烷产率为98.5%
该反应生产金刚烷胺的产率为90%*98.5%=89.5%
3.对三种方法优缺点进行评价
第一种方法：由溴代金刚烷合成金刚烷胺的方法，目前仍然是工业上生产金刚烷胺的主要工艺，可见在工业生产线上，目前来说，它有不可替代的优势。

因此在这个基础上如果可以尽可能改进生产工艺，降低溴素的用量或者找到可以替代溴素的其他含溴物质来进行卤化反应，这样可以尽可能的降低环境污染，如果同时能够提供更好的反应选择性和产率，将会产生更好的利润，促进金刚烷胺生产的快速发展。

如上面实验中所述，在现有工艺中，将金刚烷与溴尽可能充分均匀接触将有利于反应高选择性高产率进行，反应中如果加入溶剂的沸点太低，反应将不能够进行。

但是该反应产率不是太高，与其他两种方法相差较大。

第二种方法：由锌粉还原法还原1-硝基金刚烷操作比较简单，反应速度较快，且产率较高，但是由于活泼金属还原法和含硫化合物还原法会造成严重的污染，而逐渐被淘汰，所以前景不是很好。

第三种方法：水合肼还原法由于无污染、收率高、反应条件温和而倍受关注。

此类反应采用的催化剂有贵金属催化剂、铁化合物催化剂和沸石催化剂等。

由于廉价的铁化合物有很好的催化效果，且反应条件温和、对设备要求简单，且转化率非常高，使得水合肼还原法具有一定的吸引力。

参考文献：
[1]周再丽.帕金森病药物治疗及进展[Jj.中国医刊.2004，14(l):47一52.
[2]彭昌鼎.帕金森病的治疗进展[J].实用医药杂志，2004，21(3):273一275.
[3]陈先文，陈生弟.帕金森病的药物治疗进展阴，临床内科杂志.1999，16(3):116-119.
[4]Smith G W;Williams H D.Some Reactions of Admantane and Admantane Derivatives[J].REACTION OF ADAMANTANE.1961.7，(26):2207一2212.
[5]王东田，王郁萍.锌粉还原法制备2，5-二甲氧基-4-苯胺的研究.材料科学与工艺.2005，13(6):662-64
[6]李明慧，王井，方世东，等.锌粉还原法合成对苯二胺的研究.光谱实验室.2001，18(6):796-798
[7]蔡可迎，丁明洁，宗志敏，等.水中水合肼还原芳香族硝基化合物的研究.化学世界.2007，(4):232-234，251
[7]赵眠，王澜，张怀彬.催化还原对氯硝基苯制备对氯苯胺的研究.精细石油化1.2000，(2):4-6
[8]蔡可迎，魏贤勇.水中氢氧化氧铁催化水合肼还原芳香族硝基化合物.河北师范大学学报(自然科学版)2007，31(5):633-635
[9]LauwinerM,RysP,WissmannJ.Reduetion of aromatic nitro compounds with hydrazine hydrate in the presence of an iron oxide hydroxide catalyst.1.The reduction of monosubstituted nitrobenzenes with hydrazine hydrate in the presence of ferri- -hydrite.Applied Catalysis A:General.1998,172:141-148。