核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的过去、现在和未来讲解
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是阿德福韦的口服前体药物 阿德福韦二磷酸盐是活性形式 HBV DNA 聚合酶的竞争性抑制剂
与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的 DNA链中，使其合成终止
不抑制cccDNA 不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药
性HBV也有抗病毒活性
பைடு நூலகம்
阿德福韦酯的适用人群
HBeAg（＋/—）， HBV-DNA↑,ALT ↑ 拉米夫定抗药性CHB （YMDD变异者） 肝硬化代偿期 失代偿期肝硬化 肝移植后
66% 69% 79%
ALT 复常
76% 73% 88%
阿德福韦酯治疗的抗药性
时间： 发生晚（第1年无）
发生率低 机理：
聚合酶N236T突变 突变的HBV对ADV仍部
分敏感
IC 50升高<10倍
20% 15% 10%
5% 0%
0
HBeAg(+) HBeAg(-)
11%
2.5% 3.1%
谢谢！
阿德福韦酯的长期疗效
HBeAg (+):
1年 2年 3年
HBV DNA <1000拷贝/mL
28% 45% 56%
HBeAg 血清转换
12% 29% 43%
HBeAg 阴转
21% 42% 51%
ALT 复常
58% 71% 81%
HBeAg (-):
1年 2年 3年
HBV DNA <1000拷贝/mL
第一个核苷类似物: 拉米夫定
1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制：
口服吸收迅速 拉米夫定三磷酸盐为其活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂
与dCTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正 在延长的DNA链中，使其合成终止 不抑制cccDNA
正在临床开发阶段的核苷类似物
Telbivudine（LdT）：中国正在进行III 期临床研究
Clevudine FTC：与拉米夫定交叉耐药
核苷类似物治疗引起的RT突变
拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 特比夫定 恩曲他滨
Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693
Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693
第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯
2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB 2005年4月在中国批准 作用机制：
0
1.6%
1
2
3
时间（年）
恩替卡韦
2005年3月在美国批准上市治疗CHB 中国目前已完成III期临床研究 作用机制
恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性抑制剂
与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正 在延长的DNA链中，使其合成终止 不抑制cccDNA 对拉米夫定抗药者有效 在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药
拉米夫定的治疗适用人群
HBeAg (+/-)，HBV-DNA↑,ALT ↑ 肝硬化 （失代偿期慎用） 肝移植后
拉米夫定的疗效特点
每天100mg，口服使用方便 快速、持续地抑制HBV DNA的复制 使肝功能恢复正常 血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而
提高（1、2、3、4年分别为17％、27 ％、33％、47%） 改善肝组织学
拉米夫定治疗的抗药性
临床： 治疗6～9个月后发生抗药性
机理： HBV-DNA聚合酶发生 YMDD变异
突变的HBV对LAM耐药
IC50升高>1000倍
后果：
无效 复发 肝功能恶化
抗药性发生率
80%
70% 70%
70%
60%
53%
50%
41%
40%
30% 24%
20%
10%
0% 0 0 1 2 3 4 5年
核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的 过去、现在和未来
贾继东 教授 首都医科大学附属北京友谊医院
乙型肝炎的历史与发展
1965年Blumberg等发现“澳大利亚抗原”，首次定位HBV标志物 1970年Dane等鉴定HBV的病毒颗粒 1973年Kaplan等发现V颗粒中DNA聚合酶 1974－1975年Summers等阐明病毒分子结构 1975年研制HBIG 1976年α干扰素首次用于CHB治疗 1986年第一个重组乙肝疫苗进入市场 1993年LAM临床试验 1999年FDA,SDA批准LAM进入市场 1999年PEG-IFN α临床研究 2000年PEG-IFN α进入市场 2002年阿德福韦酯进入市场 2005年恩替卡韦进入市场
慢性乙型肝炎的治疗策略
抗病毒治疗的难点：
cccDNA存在于肝细胞核中 抗病毒药物不能将其清除
治疗的目的：
长期抑制HBV病毒的复制 减轻/消除肝脏病变
治疗的策略
长期治疗 抗病毒治疗
ANA在治疗慢性乙型肝炎中的前景
是长期治疗的合理选择 对抗药性的处理已经引起更多的关注 联合治疗的优劣正在探讨之中
与dATP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正在延长的 DNA链中，使其合成终止
不抑制cccDNA 不仅对野生型HBV有抗病毒活性，对拉米夫定抗药
性HBV也有抗病毒活性
பைடு நூலகம்
阿德福韦酯的适用人群
HBeAg（＋/—）， HBV-DNA↑,ALT ↑ 拉米夫定抗药性CHB （YMDD变异者） 肝硬化代偿期 失代偿期肝硬化 肝移植后
66% 69% 79%
ALT 复常
76% 73% 88%
阿德福韦酯治疗的抗药性
时间： 发生晚（第1年无）
发生率低 机理：
聚合酶N236T突变 突变的HBV对ADV仍部
分敏感
IC 50升高<10倍
20% 15% 10%
5% 0%
0
HBeAg(+) HBeAg(-)
11%
2.5% 3.1%
谢谢！
阿德福韦酯的长期疗效
HBeAg (+):
1年 2年 3年
HBV DNA <1000拷贝/mL
28% 45% 56%
HBeAg 血清转换
12% 29% 43%
HBeAg 阴转
21% 42% 51%
ALT 复常
58% 71% 81%
HBeAg (-):
1年 2年 3年
HBV DNA <1000拷贝/mL
第一个核苷类似物: 拉米夫定
1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制：
口服吸收迅速 拉米夫定三磷酸盐为其活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂
与dCTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正 在延长的DNA链中，使其合成终止 不抑制cccDNA
正在临床开发阶段的核苷类似物
Telbivudine（LdT）：中国正在进行III 期临床研究
Clevudine FTC：与拉米夫定交叉耐药
核苷类似物治疗引起的RT突变
拉米夫定 阿德福韦 恩替卡韦 特比夫定 恩曲他滨
Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693
Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693
第一个核苷酸类似物：阿德福韦酯
2002年9月首次在美国批准用于一线治疗CHB 2005年4月在中国批准 作用机制：
0
1.6%
1
2
3
时间（年）
恩替卡韦
2005年3月在美国批准上市治疗CHB 中国目前已完成III期临床研究 作用机制
恩替卡韦三磷酸盐是它的活性形式 HBV DAN聚合酶竞争性抑制剂
与dGTP竞争性和HBV DNA聚合酶结合，插入正 在延长的DNA链中，使其合成终止 不抑制cccDNA 对拉米夫定抗药者有效 在拉米夫定抗药者中有部分交叉耐药
拉米夫定的治疗适用人群
HBeAg (+/-)，HBV-DNA↑,ALT ↑ 肝硬化 （失代偿期慎用） 肝移植后
拉米夫定的疗效特点
每天100mg，口服使用方便 快速、持续地抑制HBV DNA的复制 使肝功能恢复正常 血清HBeAg转换率随治疗时间的延长而
提高（1、2、3、4年分别为17％、27 ％、33％、47%） 改善肝组织学
拉米夫定治疗的抗药性
临床： 治疗6～9个月后发生抗药性
机理： HBV-DNA聚合酶发生 YMDD变异
突变的HBV对LAM耐药
IC50升高>1000倍
后果：
无效 复发 肝功能恶化
抗药性发生率
80%
70% 70%
70%
60%
53%
50%
41%
40%
30% 24%
20%
10%
0% 0 0 1 2 3 4 5年
核苷类似物治疗慢性乙型肝炎中的 过去、现在和未来
贾继东 教授 首都医科大学附属北京友谊医院
乙型肝炎的历史与发展
1965年Blumberg等发现“澳大利亚抗原”，首次定位HBV标志物 1970年Dane等鉴定HBV的病毒颗粒 1973年Kaplan等发现V颗粒中DNA聚合酶 1974－1975年Summers等阐明病毒分子结构 1975年研制HBIG 1976年α干扰素首次用于CHB治疗 1986年第一个重组乙肝疫苗进入市场 1993年LAM临床试验 1999年FDA,SDA批准LAM进入市场 1999年PEG-IFN α临床研究 2000年PEG-IFN α进入市场 2002年阿德福韦酯进入市场 2005年恩替卡韦进入市场
慢性乙型肝炎的治疗策略
抗病毒治疗的难点：
cccDNA存在于肝细胞核中 抗病毒药物不能将其清除
治疗的目的：
长期抑制HBV病毒的复制 减轻/消除肝脏病变
治疗的策略
长期治疗 抗病毒治疗
ANA在治疗慢性乙型肝炎中的前景
是长期治疗的合理选择 对抗药性的处理已经引起更多的关注 联合治疗的优劣正在探讨之中