家族性高胆固醇血症的治疗6

欧洲动脉粥样硬化学会共识专家组对纯合子家族性高胆固醇血症的意见书

梁峰方全沈珠军胡大一

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征是血浆胆固醇水平>13 mmol／L（>500 mg/dL）、全身出现广泛的黄色瘤以及明显提早和进展性动脉粥样硬化性心血管疾病（ACVD）。这些患者的成纤维细胞培养显示，结合和内化低密度脂蛋白（LDL）颗粒的功能严重缺陷，随后进一步研究显示其是由编码低密度脂蛋白受体（LDLR）两个等位基因突变所致。然而最近的基因研究提示，HoFH部分患者可能出现其他等位基因的突变，包括载脂蛋白B（APOB）, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1（LDLRAP1）。

如果不治疗，多数患者LDL-C明显增高并于20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不超过30岁。因此治疗的主要目的是，通过早期综合控制高胆固醇血症预防ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。但不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后HoFH通常才确诊，因此强调儿童期进行优化的治疗。

最近研究进展突显，HoFH内在遗传缺陷和临床表型的患病率和异质性均较最初预计更严重复杂。因此欧洲动脉硬化学会共识专家组认真回顾了以往和新近的资料，制定该意见书便于对临床提供指导而识别和治疗HoFH患者。这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多个科室的医生，包括初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生以及内分泌科医生，他们常常第一时间接触到这些患者，并希望推荐转诊于合适的专家。当确定对HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样作为参考依据。

一、临床和基因确诊的纯合子家族性高胆固醇血症患病率

历史的观点，临床上HoFH的发病率估算为1/1000000，而杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）为1/500，虽然由于奠基者效应曾报道特定的种族人群发病率更高，如法裔加拿大人、南非白人或基督教黎巴嫩。但是最近非选择性人群显示，依据荷兰脂质诊所网络诊断标准HeFH的发病率可能高达约1/200左右，或分子定义诊断的HeFH发病率为1/244。相应HoFH可能达1/160000 –300000人。

二、纯合子家族性高胆固醇血症的遗传学研究

1、遗传学研究

正常情况，细胞内的LDLR运送到细胞膜，膜上的LDLR识别并结合载脂蛋白B-100（apoB-100，为LDL的主要构成蛋白），形成复合物。位于细胞膜表面被覆陷窝的LDLR-LDL 复合物，通过LDLRAP1参与的相互作用形成内吞泡。内吞泡内复合物分离，apoB-100和脂类与溶酶体融合并降解，LDLR通过再循环到细胞膜。PCSK9作为一种转录后低密度脂蛋白受体抑制剂，并通过与其相互作用而结合LDLR将其降解，而非再循环。

当编码LDLR基因出现功能缺失突变，LDLR不能合成并转运至细胞膜，或转运于细胞膜但功能发生改变。当apoB结合LDLR区域的基因出现突变，则其结合LDLR的功能降低，结果LDL颗粒摄入降低。编码PCSK9基因出现功能获得突变，更多LDLR降解，向细胞膜再循环的LDLR数量随之减低。编码LDLRAP1基因出现功能缺失突变，不能使LDLR与调节细胞内吞过程的细胞器相互作用，LDLR-LDL复合物内化受损。

HoFH的遗传学和遗传异质性：各自携带家族性高胆固醇血症突变等位基因一个拷贝的杂合子父母生育子女后，25%子女携带两个野生基因（正常纯合子），50%为杂合子，25%携带两个家族性高胆固醇血症突变等位基因（HoFH）。遗传的特定基因和突变类型决定个体是简单纯合子、复合杂合子或双重杂合子。LDLR, APOB, PCSK9和LDLRAP1分别位于1、2、19染色体，导致家族性高胆固醇血症的突变率分别为＞95%、2–5%、＜1%和＜1%。绝大多数HoFH患者突变等位基因在同一基因内，称为“真正的纯合子”。

基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）

作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（方全，沈珠军）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）

通信作者：胡大一，E-mail: dayi.hu@

基因确诊的HoFH多数患者有两个LDLR突变等位基因（MIM 606945），以及他们的父母均为HeFH。而最近，对类似于HoFH严重表型的某些患者研究，结果确定了其他三个基因的等位基因突变，这些辅助基因分别为APOB (MIM 107730)、PCSK9 (MIM 607786)和LDLRAP1(MIM 695747)。这些基因出现隐性表型，由于携带者父母血脂正常。患者可为两个等位基因相同突变的纯合子，更常见为的复合杂合子或双重杂合子。

2、遗传异质性转化为表型的变异性

不论内在的基因缺陷如何，HoFH表型的严重性取决于残留LDLR活性。基于患者体外培养的成纤维细胞检查，临床诊断的HoFH患者传统上分为受体缺失型（残留活性＜2%）或受体缺陷型（残留活性2–25%）。受体缺失型HoFH患者较受体缺陷型出现较高的LDL-C 水平以及较差的临床预后。

对携带APOB和PCSK9基因突变的患者，未曾进行系统评价残留LDLR活性。携带LDLRAP1基因突变的患者，成纤维细胞培养的LDLR活性正常，虽然原因仍然不清；但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较受体缺失型者较轻的表型。总体，各种基因型的平均LDL-C水平通常按下列顺序增加：HeFH＜双重杂合子（如，LDLR+PCSK9功能获得突变或APOB 突变）＜纯合子APOB缺失或PCSK9功能获得突变＜纯合子LDLRAP1或LDL受体缺陷型突变＜复合杂合子LDL受体缺陷型+LDL受体缺失型突变＜纯合子LDL 受体缺失型突变。

HoFH表型变异性的其他根源可能起源于小部分效应基因的变异体（常见的单核苷酸多态性），基因与基因和基因与环境的作用，以及非孟德尔式遗传和表观遗传的影响。新一代测序技术更多和更广泛的临床使用，对识别这种变异以及其他致病基因至关重要，所有这些对预后和治疗具有重要的意义。

三、纯合子家族性高胆固醇血症的代谢特性

LDL受体功能的受损导致HoFH患者的高胆固醇血症。虽然肝脏摄取LDL受损是主要和最直接的后果，但是其他代谢性变化干扰可能有助于导致HoFH相关的代谢特性和加速动脉粥样硬化性疾病。尽管体外和体内研究提示LDLR缺失型突变与apoB肝脏分泌过多有关，但HoFH患者ApoB代谢仍然无完整定义。另外，虽然甘油三酯水平常常在正常范围，但已观察到高甘油三酯血症，可能随着代谢综合征患病率的增加而更常见。富含甘油三酯的脂蛋白代谢减低可能起源于LDLR功能的缺陷，并可解释餐后血脂异常。家族性高胆固醇血症也出现相关的脂蛋白a（Lpa）血浆水平增高，其是通过未定义的机制，而该机制不直接涉及LDLR途径。HoFH患者Lpa水平趋向于较HeFH更高，独立于载脂蛋白a（ApoA）的基因变异。最后HoFH患者常出现高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）血浆水平低，可能由于高密度脂蛋白apoA-I的加速代谢，以及缺陷性高密度脂蛋白驱动的胆固醇外流。

四、纯合子家族性高胆固醇血症的诊断

依据基因和临床标准可以确定HoFH的诊断（如表1）。虽然基因检查可提供HoFH的明确诊断，但是应认识到即使进行详尽的检查，某些患者基因检查确诊仍然模棱两可；实际上不能排除其他家族性高胆固醇血症基因的存在。历史的观点，HoFH最常依据下列标准诊断：不治疗LDL-C血浆浓度＞13 mmol/L (＞500 mg/dL)，或治疗后LDL-C血浆浓度≥8mmol/L (≥300 mg/dL)；以及10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤，或父母不治疗均出现与杂合子家族性高胆固醇血症一致的LDL-C水平增高。

表1：HoFH的诊断标准

●在LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1的基因位点，遗传学检查明确两个等位基因突

变

或

●不治疗LDL-C＞13 mmol/L (500 mg/dL)或治疗后LDL-C≥8 mmol/L (300 mg/dL) *同时