亚胺培南和美罗培南的比较

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各种碳青霉烯类药物在化学结构、抗菌活性、临床应用等方面具有一定的相似 性,但也存在部分差异 目前,临床中较为常用的两种碳青霉烯类药物为亚胺培南与美罗培南,两种药 物在化学结构、抗菌活性、安全性等方面有何异同?
亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比
11.美平®说明书
亚胺培南对不动杆菌的抗菌活性高于美罗培南
美罗培南对鲍 曼不动杆菌的 抗菌活性低于 亚胺培南
敏感率
数据来自2009年中国CHINET细菌耐药监测结果:不动杆菌属 对抗菌药物的敏感率(n=4796)
9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):4943–4960 12.汪复等.中国感染与化疗杂志.2010;10(5):325-334
亚胺培南与美罗培南均能广谱覆盖各种致病菌
亚胺培南及美罗培南能广谱覆盖以下常见G-菌、G+菌及厌氧菌
G-菌
• 大肠杆菌 • 克雷白氏杆菌属 • 肠杆菌属 • 不动杆菌属 • 铜绿假单胞菌 • 流感嗜血杆菌 • 阴沟肠杆菌 • 柠檬酸细菌属 • 产气杆菌 • 蜂房哈夫尼菌 • 奇异变形杆菌 • 沙雷氏菌属 ----------
碳青霉烯类药物的作用靶位为PBP,当碳青霉烯与PBP结合后,可抑制肽聚糖 合成酶的作用,使细胞壁的合成受阻碍,最终造成细胞壁溶解、细菌死亡 各种细菌细胞膜上的PBP数目、相对分子量不同,但分子学上相近的细菌,其 PBP类型及生理功能相似
大肠埃希菌PBP类型及生理功能
• PBP1、 PBP2、 PBP3是细菌存活、生长繁殖所必需, PBP1与细菌的生长有关, PBP2与细菌形状有关, PBP3与细菌的分裂有关
不动杆菌感染常需要联合治疗
• 鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药,且耐药机 制多样化,增加了治疗的困难 • 目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非 常有限,因此常需要不同抗菌药物联合治疗
• 研究显示,以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为 不动杆菌的治疗选择
25.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases 2010; 51(1):79–84 26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246
2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版: 5. Rodloff AC et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006; 58:916–929 6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480
美罗培南增加细菌内毒素的释放
80’S
90’S
21世纪
2006年厄他培南在中国上市 2007年多利培南在日本上市
1994年亚胺培南在中国上市 1994年帕尼培南在日本上市
1996年美罗培南获得美国FDA批准


碳青霉烯类药物是抗菌谱最广的一类β-内酰胺类药物,对β-内酰胺酶稳定,抗 菌活性强,能广泛用于各种感染性疾病的治疗,在抗感染领域发挥了重要作用
对照组
亚胺培南 美罗培南
0.2
1.1 12.0
0%
17% 100%
0.2
0.2 1.4
0%
0% 17%
• 铜绿假单胞菌与受试药物在37℃条件下培养2h,测定细菌内毒素的释放量 • 并将2ml培养过滤液与20mgD-氨基半乳糖(D-GalN)经腹膜注射入D-GalN敏感小鼠体内,测定过滤液对小鼠的诱导死亡率
美罗培南 厄他培南 多利培南
根据抗菌谱的分类,亚胺培南与美罗培南为第2类碳青霉烯类 药物;但根据化学结构分类,两者分属于不同的类别
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897
– PBP2和PBP3与维持细菌形态有关,作用于PBP2的抗菌药物使细菌形 成易破裂的原生质球,释放的内毒素较少;而作用于PBP3的抗菌药物 则使细菌变成丝状,释放更多的内毒素 – 抗菌药物在治疗过程中诱导内毒素释放,增加了疾病治疗的难度。亚胺 培南减少内毒素释放,从而能快速控制病情,改善患者预后
亚胺培南与美罗培南化学结构对比 亚胺培南与美罗培南抗菌活性对比 亚胺培南与美罗培南安全性对比 亚胺培南与美罗培南徇证医学证据对比
PBP1、 PBP2、 PBP3
PBP4、 PBP5、 PBP6
• PBP4、 PBP5、 PBP6的重要性较差,可以控制细胞 壁交叉连接的程度
2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版: 4.王睿.临床抗感染药物治疗学.2006年第一版:10-11.
亚胺培南与美罗培南PBP结合特点存在差异
A: 细菌正常生长图; B: 铜绿假单胞菌与亚胺培南作用2 h后图片;C:铜绿假单胞菌与美罗培南作用2 h后图片 • 采用纸片法和标准琼脂稀释法测定临床分离的50株铜绿假单胞菌对不同碳青霉烯类药物的敏感性,比较不同碳青霉烯类药物对 铜绿假单胞菌体外抗菌行为的差异
6.司文秀等.中国抗生素杂志.2007;32(8):454-480 7.王进等.中国临床药理学与治疗学.2009; 14(12) : 1356- 1360
G+菌
• 金黄色葡萄球菌 • 表皮葡萄球菌 • 肺炎链球菌 • 肠球菌 • 芽胞杆菌属 • 甲型溶血性链球菌 • 单核细胞增多性李斯德菌 • 链球菌G族 ---------
厌氧菌
• 拟杆菌属 • 梭形杆菌属 • 放线菌属 • 双歧杆菌属 • 梭状芽胞杆菌属 • 消化链球菌属 ----------
10.泰能®说明书
PBP结合特点 药物 大肠埃希菌 PBP1,2,4,5,6 铜绿假单胞菌 PBP1,2,4,5 • 亚胺培南与细菌PBP结合后, 使细胞破裂后形成球状体,而 不是丝状体,从而减少内毒素 的释放 • 而主要与PBP 3结合的抗菌药 物则使细胞破裂后形成丝状体, 释放较多内毒素
亚胺培南
美罗培南
PBP1,2,3
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897
西司他丁降低Biblioteka 胺培南的水解,增加药物稳定性• 亚胺培南水溶液在室温下每小时降解10%,西司他丁可减少亚胺培南水解 • 在室温37℃的环境下,亚胺培南-西司他丁药物稳定性>90%的时间可维持3h, 高于美罗培南 2h45min 1h50min 时间(h)
• 亚胺培南对不动杆菌及G+菌的 抗菌活性高于美罗培南 • 亚胺培南可对抗铜绿假单胞菌 的外排泵机制
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897 9.Papp-Wallace KM et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2011;55(11):4943–4960 28. Livermore DM. Clinical Infectious Diseases 2002; 34:634–40 29.Okamoto K et al. J Infect Chemother.2002;8:371–373
细菌形态学变化差异,除体现抗菌机制不同、 杀菌作用是否迅速与彻底外, 临床还可能导致 细菌释放内毒素差异,而内毒素的释放会导致 感染加重,影响感染预后
亚胺培南减少细菌内毒素的释放
1/2*MIC 抗菌药物 内毒素释放量 (μg/2ml) 诱导死亡率 2*MIC 内毒素释放量 (μg/2ml) 诱导死亡率
亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合 对鲍曼不动杆菌的协同作用更佳
亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦联合可产生32.5%的协同作用
N=40株 百分比
+头孢哌酮/舒巴坦
• 协同作用:两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好 • 一项体外研究,评估碳青霉烯类药物(亚胺培南、美罗培南、多利培南)与其他类抗菌药物(头孢哌酮/舒巴坦、多西 环素、利福平、奈替卡星、莫西沙星)对鲍曼不动杆菌的联合效应 26.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243–246
低浓度美罗培南使细菌呈纺锤形变化,而亚胺培南使细菌呈球形改变
形态学变化提示,亚胺培南与铜绿假单胞菌 PBP1 和PBP2 具有较高亲和力;美罗培南在 低浓度时主要与PBP3 相结合
– PBP2和PBP3与维持细菌形态有关,作用于PBP2的 抗菌药物使细菌细胞壁的合成受抑制,使细菌形成易 破裂的原生质球;而作用于PBP3的抗菌药物只能抑 制细菌赖以分裂的中隔的合成,而不能抑制细胞壁的 合成,因此细菌变成丝状体。细丝状细菌较原生质细 菌能释放更多的内毒素。所以,作用于PBP3的抗菌 药物诱导释放的内毒素相对较多
亚胺培南与美罗培南的比较
--化学结构、抗菌活性及安全性对比--
亚胺培南:第一个碳青霉烯类抗生素
2001年厄他培南获得美国FDA批准
1985年亚胺培南在日本上市 2002年厄他培南在美国上市 1987年亚胺培南获得美国FDA批准 2002年比阿培南在日本上市
• 1985年,第一种碳青霉烯类药 物亚胺培南上市 • 随后,各种碳青霉烯类药物(帕 尼培南、美罗培南、厄他培南、 比阿培南、多利培南)相继上市
碳青霉烯类药物可通过延长输注时间来提高抗菌活性, 而延长输注需考虑药物的稳定性
2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版 3.Viaene E et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2002;46(8): 2327 –2332
PBP是亚胺培南及美罗培南的作用靶位
内毒素的释放会导致感染加重,增加治疗困难。
亚胺培南能减少内毒素释放,从而快速控制感染,改善患者预后
8.Narita K et al. Jpn. J. Med. Sci. Biol.1997; 50:233-239
亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同,两者结构的差异主要体现 在C-1和C-2上连接的结构。与亚胺培南相比,美罗培南在C-1和C-2上 的连接的结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基 吡咯烷-3-硫基与药物的PBP亲和力相关,亚胺培南与PBP3的亲和力 较弱,能减少内毒素释放
PBP1,2,3
内毒素是G-菌细胞壁外膜上的脂多糖(LPS)成分,是G-菌的主要致病成分之一。内毒素可 引起内皮细胞的损伤和屏障功能的改变,导致全身性炎症反应综合征(SIRS)和脓毒症发生, 严重者可导致多器官功能衰竭(MOF)甚至死亡 大量研究表明,抗菌药物在治疗G-菌感染时由于杀/抑菌作用会诱导大量内毒素释放,增 加了疾病治疗的难度
亚胺培南与美罗培南化学结构对比
亚胺培南
• 亚胺培南与美罗培南结构的差异主要体现在C1和C-2上连接的结构 • 与亚胺培南相比,美罗培南在C-1和C-2上的 结构为分别为1-β-甲基和吡咯烷-3-硫基 – 有研究认为,吡咯烷-3-硫基与药物的青霉素
美罗培南
结合蛋白(PBP)亲和力相关 – 但数据显示,亚胺培南与美罗培南PBP亲和力 的差异主要表现为PBP3亲和力的不同,这一 差异更有利于亚胺培南(减少内毒素释放)
亚胺培南与美罗培南 化学结构分类不同
• 2010年发表的一篇关于碳青霉烯类 药物的综述
1.Mohammed I. El-Gamal et al. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010;10:1882-1897
亚胺培南与美罗培南的化学结构分类不同
根据抗菌谱分类
第1类 对非发酵菌的 抗菌活性有限
第 2类 对非发酵菌具 有抗菌活性
根据化学结构分类
厄他培南 无1-β-甲基 亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 比阿培南 多利培南 亚胺培南 帕尼培南
含1-β-甲基,但无 吡咯烷-3-硫基
比阿培南
第3类 对MRSA具有 抗菌活性
PZ-601 (药物尚在研发中)
含1-β-甲基和吡咯 烷-3-硫基
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