氟喹诺酮类的不良反应

胃肠道反应 中枢神经系统反应 光敏毒性 心血管系统反应 超敏反应 肝毒性 肾毒性

肌腱炎和肌腱断裂 重症肌无力恶化
儿科患者的肌肉骨骼 疾病和关节痛效应 血糖紊乱 耐药菌的产生 外周神经病变


过敏性休克

过敏性休克主要为速发型变态反应，多数 经治疗或抢救后治愈，也有少数患者死亡。
中枢神经系统反应


相关性：
与剂量，基础性疾病，性别，年龄(45岁以下)有 关。 与7位侧链结构有关。 进餐后和睡觉前服药可明显降低眩晕和头痛的发 生率。 常见药物：曲伐沙星，格帕沙星，莫西沙星 发生率:曲伐沙星>诺氟沙星，加替沙星，莫西沙 星>司帕沙星>环丙沙星>氧氟沙星>左氧氟沙星。 危险人群：合用NSAID或CYP450抑制剂，有精神 病史、癫痫史、脑血管硬化者慎用。


抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影 响细菌DNA的复制。
通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互 作用形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶 Ⅳ发生构型改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正 常的功能，最后导致DNA降解及菌体死亡。 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中 切口封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺 酮主要抑制DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类 抑制此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+ 菌中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。
起源及发展简史
Naildixic Acid 萘啶酸 Flumequine 氟甲喹 CIPRO® 环丙沙星 FLOXIN®
氧氟沙星
LEVAQUIN®
左氧氟沙星
FACTIVE®
吉米沙星
AVELOX®
莫西沙星
1962
1970s
1984
1987
1990
1992
1996 1997
ZAGAM®
司帕沙星
1999
RAXAR®


不良反应有共性

氟喹诺酮类药品因有相似的化学结构、理 化性质和药理作用，因此不良反应/事件也 表现出许多共同之处。 不良反应：是指合格药品在预防、诊断、 治病或调节生理功能的正常用法用量下， 出现的有害的和意料之外的反应。它不包 括无意或故意超剂量用药引起的反应以及 用药不当引起的反应。

氟喹诺酮类的常见不良反应
氟喹诺酮类药物联合使用含镁的抗酸药时，可损 害药物的生物利用度，影响其抗菌活性。

肝毒性

可诱发轻度可逆性转氨酶升高，其发生率为 1%～3%，常不需停药，但若伴有血胆红素 增高，则其升高程度与预后有关，严重者可 并发肝性脑病致死。
左氧氟沙星发生肝炎及肝衰竭的发生率低于 百分之一 。 其他氟喹诺酮类药物（如氧氟沙星、依诺沙 星及诺氟沙星等）也发生肝毒性。
R5 F
O COOH
控制与GABA的结合 与茶碱的反应
R7
X8
N R1
R2
影响与旋转酶的结合力， 与副作用无明显关系
控制光毒性 CF>CCl>N>CH>OMe 控制茶碱相互作用 和遗传毒性
抗菌谱广、疗效显著、使用方便


繁殖期杀菌剂 与其他类抗菌药无交叉耐药 良好的组织渗透性 给药方便
氟喹诺酮类抗菌机理
格帕沙星
2003
Pipemidic Acid 吡哌酸
Norfloxacin 诺氟沙星
OMNIFLOX®
替马沙星
TROVAN®
曲伐沙星
TEQUIN®
加替沙星
第一个氟喹诺 酮类药物
当前市售 退市
氟喹诺酮药物构效关系
•控制抗菌强度以及抗G+菌活性
•OH<F<Cl<OCH3<NH<CH3 增加脂溶性，组织亲和力，细胞 穿透力以及与DNA旋转酶的结合 •活性所必需基团


肾毒性


症状：尿频、少尿、结晶尿、尿液混浊、蛋白尿、 面部水肿、肾炎，严重者出现肾功能衰竭。 环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、罗氟沙星的血 尿报告较多，帕珠沙星的肾功能衰竭病例所占比 例相对较高。 >60岁、脱水及同时使用其他肾毒性药物是促发氟 喹诺酮类药物急性间质性肾炎的危险因素。 患者在服药期间应多饮水，稀释尿液，每日进水 量应在1200 ml以上，避免与有尿碱化作用的药物 （如碳酸氢钠、碳酸钙、制酸药、枸橼酸盐）同 时使用。






肌腱炎和肌腱断裂

机制：引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死 表现：肌痛，肌腱炎，腱断裂 代表药物：培氟沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星 危险人群：合并使用甾体激素，60岁以上老人，
不同喹诺酮类药品过敏性休克病例占该药 品总病例数的比例略有差异，但均在1%以 下。

胃肠道反应的表现


恶心、呕吐、腹泻、味觉改变及其他胃肠道反应 是最常见的副作用，发生率为3%～17%。 各种氟喹诺酮类药物胃肠道的耐受性无明显差异。 恶心与呕吐的发生可能与神经毒性有关，老年人 的发生率未见增加。
•药物与受体酶蛋白形成离子键和氢键
•抗菌活性增强
R5
O COOH
F
影响药物疏水性 抗菌谱（G-） 药代动力学
R7
X8
影响药代动力学 以及抗菌活性
N R1
R2
影响与旋转酶的结合力
影响抗菌活性 抗菌谱（非典型性致病菌） 药代动力学分布
氟喹诺酮各取代基与毒性的关系
影响光毒性和遗传毒性 CH3>H>NH2 F在副作用方面的影响 尚未见报道 •金属离子鳌和作用 •如抗酸药、牛奶、铁离子 •二价阳离子等

所有氟喹诺酮类药品都有
有神经肌肉阻断活性并可能加剧重症肌无 力患者肌无力症状

重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药品可能 导致死亡或需要辅助呼吸
已知有重症肌无力病史的患者应避免使用 氟喹诺酮类抗生素。

中枢神经系统反应




能透过血脑屏障进入脑组织，增加中枢细胞 内渗透压，使神经细胞水肿，导致颅内压升 高。阻断抑制性神经递质γ -氨基丁酸(GABA) 与受体结合，产生中枢神经系统兴奋。 表现：发生率17%。 轻—中度：头昏\头痛、眩晕、失眠、视觉异 常（长期大量用药可致白内障、视力丧失、 色觉障碍），震颤。 重度—神志异常、幻觉、抽搐/惊厥。
周围神经病变



手臂或腿部 症状包括疼痛、灼热感、刺痛、麻木、无 力、或轻触感、痛感或温度感发生改变。 治疗后很快就会发生，通常在几天之内， 一些患者尽管已经停用氟喹诺酮类药品， 症状却可以持续一年之久。 快速发生的特点和风险的永久性 未显示与治疗时间或患者年龄有相关性。
重症肌无力恶化