医药中间体尿嘧啶的合成研究

Ｊ Ｌ ｉ ａ ｏ ｎ ｉ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ
辽 孝 压 学院 亏搪 ２ ０ １ ４ Ｄ ｅ ｃ３ ５ （ ６ ）
…
．
７
医药 中 间体 尿 嘧 啶 的合 成 研 究
王利 敏 ，王思 瑶 ，张诗 缇 ，颜 冬 雪 ，贾云 宏
（ 辽 宁 医 学 院药 学 院 ，辽 宁 锦 州 １ ２ １ ０ ０ １ ）
摘要 ：目的
可能性。方法
产。
改进抗病毒 和抗肿瘤等药物的重要 中间体尿嘧啶 的合成 方法并初 步探 讨 了用尿 素替代 硫脲合 成尿嘧啶 的
以 甲酸 乙酯 、 乙酸 乙酯 为起 始 原料 ，采 用 一 锅 法 合 成 了尿 嘧 啶 ， 产 物 结 构 经 Ｈ Ｎ ＭＲ表 征 。 结 果 工 艺创
液相 色谱 仪 ，ＷＣ一１显 微 熔 点测 定 仪 （ 温 度 计 未
经 校正 ） ，Ｐ Ｈ Ｓ一 ２ Ｆ型 台式数 字 ｐ Ｈ计 。
甲醇 钠 自制 ，乙酸 乙酯 （ Ａ Ｒ，９ ９ ％） 、甲酸 乙
酯 （ Ａ Ｒ，９ ８ ％） 、硫脲 （ Ａ Ｒ，９ ９ ％） 、尿素 （ Ａ Ｒ， ９ ８ ％） 、双 氧水 （ Ａ Ｒ，３ ０ ｗ ｔ ． ％ ｉ ｎ Ｈ ： Ｏ） 均 为市 售
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： ０ｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｉ ｓ ａ ｎ ｉ ｍ ｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍ ｅ ｄ ｉ ａ ｔ ｅ ｆ ｏ ｒ ａ ｎ ｔ ｉ ｖ ｉ ｒ ａ ｌ ， ａ ｎ ｔ ｉ ｃ ａ ｎ ．
文 章编 号 ： １ ６ ７ ４— ０ ４ ２ ４ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ６— ０ ０ ０ ７— ０ ３
Ｓｔ ｕｄ ｙ ｏ ｎ ｔ ｈｅ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈｅ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ Ｕｒ ａ ｃ ｉ ｌ ａ ｓ ａ Ｐｈ ａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｅ ｄｉ ａ ｔ ｅ
‘ ＨＮＭＲ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｍｅ ｔ ｒ ｙ ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ
Ｗｉ ｔ ｈ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ，ｔ ｈ ｅ ｙ ｉ ｅ ｌ ｄ ｏ ｆ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｒ ｅ ａ ｃ ｈ ｅ ｄ ７ １ ％
１ 实验部 分
ＮａＳ
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１ ． １ 主要 仪器 和试剂
基 金 项 目 ：２ ０ １ ２年 辽 宁 省 “ 大学 生 创 新 创 业 训 练 计 划 ” 项 目资 助 ，编 号 ：２ ０ １ ２ １ ０ １ ６ ０ ０ １ ０ 。 作 者 简 介 ：王 利 敏 （ １ ９ ９ ０ ） ，女 ，辽 宁 省 建 昌人 ，在 读 本 科 生 。 通 讯 作 者 ：贾 云 宏 （ １ ９ ６ ０ ） ，男 ，辽 宁 大 连 人 ，教 授 ，学 士 学 位 ，主要 研 究 方 向 为药 物 合 成 研 究 。
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辽 宁 医学 院 学报
２ ０ １ ４年 １ ２月 ，３ ５（ ６ ）
Ｍｅ ｒ ｃ ｕ ｒ ｙ ３ ０ ０型核 磁 共 振仪 ，Ａ ｇ ｉ ｌ ｅ ｎ ｔ １ １ ０ ０高 效
件 不变 的情 况下 ，考 察改 变 甲醇钠 的用量 对 收率 的
影 响表 ２所示 。
表２ 甲醇 钠 的 用 量 对 收 率 的影 响
试 用尿 素代 替硫 脲合 成尿 嘧啶 ，对反应 机 理进行 了
初 步探讨 。
Ｏ ｏ Ｅ ｌ 。＆
＋
用的 ｐ 一 二 羰 基 化 合 物 或 其 类 似 物 有 氰 乙 酰 脲 、 丙 烯 酰 脲 、富 马 酸 、马 来 酸 、丙 酸 等 。 （ ２ ）３ － 二羰 基 化 合 物 或 其 类 似 物 与 甲酰 胺 反 应 ， 然后 再 和 氨 合 环 反 应 制 得 尿 嘧 啶 。 。 。（ ３ ）Ｂ 一 脲 基 丙酸 Ｈ 环化 得 二 氢 尿 嘧 啶 ，溴 化 、脱 溴 化 氢 制 得
１ Ｈ， ＝Ｃ Ｈ—Ｎ ） ；７ ． ３ ６ ０（ ｄ ，１ Ｈ， ： Ｃ Ｈ— Ｃ ） 。
色 浆状 粘稠 物 ，硫 脲 加入后 不 能充分 溶解 ，略过量
有 利 于收率 提高 。过 量 的硫 脲 和双 氧水 反应 ，生 成
尿 素 、甲脒 化 二 硫 或 进 一 步 深 度 氧 化 ，副 产 物 增
ｏｒ ｆ ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｉ ａ ｌ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
Ｋｅ ｙ ｗｏｒ ｄｓ：ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ；ｏ ｎｅ— ｐ ｏ ｔ ｍｅ ｔ ｈｏ ｄ； ｔ ｈｉ ｏ ｕ ｒ ｅ ａ； ｕ ｒ ｅ ａ；ｐｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｍｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｍｅ ｎ ｔ
乙酸 乙酯 自缩 合需 部分 甲醇 钠 ，中间体 乙酰 乙
酸 乙酯钠 盐 和硫脲 缩合 也需 碱性 条件 。过 量 的 甲醇 钠 有利 于提 高反应 收 率 ，但 量过 多 ，调 节 ｐ Ｈ 需 大
量 的酸 ，造 成浪 费和 污染 。
甲酸 乙酯 。滴 加完 毕后 ２ ５～ ３ ０℃ 反应 ３ ｈ 。得 白色
Ｗ ＡＮＧ Ｌ ｉ ｍｉ ｎ，ＷＡＮＧ Ｓ ｉ ｙ ａ ｏ ，Ｚ ＨＡＮＧ Ｓ ｈ ｉ ｔ ｉ ，ＹＡＮ Ｄｏ ｎ ｇ ｘ ｕ ｅ ，Ｊ Ｉ Ａ Ｙｕ ｎ ｈ ｏ ｎ ｇ
（ Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ ｃ ｙ ，Ｌ ｉ ａ ｏ ｎ ｉ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｊ ｉ ｎ ｚ ｈ ｏ ｕ １ ２ １ ０ ０ １ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
响表 ３所示 。
表 ３ 硫 脲 的 用 量 对 收 率 的 影 响
氧水 ，反应 温度保持在 ５ ０ ｃ Ｃ。反 应结束后将 混合 物 Ｉ
冷却至 ２ ０℃ ，用 浓 盐 酸 调 至 ｐ Ｈ＝ １ ，有 晶体 释 出。 过滤 、水 洗 ，即 得 白色 结 晶状 粉 末 ，收 率 ７ １ ． ３ ％。
新优化后 ，收率达 ７ １ ％ ，产 品纯度 ＞ ９ ９ ％ （ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ归一化法 ） 。结论
关 键 词 ：尿 嘧 啶 ；一 锅 法 ；硫 脲 ；尿 素 ； 工 艺 改进
改进后 的工艺降低 了成本 ，简单可行 ，适合 工业化 生
中 图 分 类 号 ：０ ６ ２ ６ ． ４
文 献 标 志 码 ：Ａ
ｃ ｅ ｒ ｄ ｒ ｕ ｇ ｓ ，ｅ ｔ ｃ， ａ ｎ ｄ ｔ ｏ ｐ ｒ ｅ ｌ ｉ ｍｉ ｎ ａ ｒ ｉ ｌ ｙ ｄ ｉ ｓ ｃ ｕ ｓ ｓ ｔ ｈ ｅ ｆ ｅ ａ ｓ ｉ ｂ ｉ ｌ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｕ ｒ ｅ ａ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｚ ｉ ｎ ｇ ｕ ｒ ａ ｃ ｉ ｌ ｉ ｎ ｐ ｌ ａ ｃ ｅ ｏ ｆ ｔ ｈ ｉ ｏ ｕ ｒ ｅ ａ ．Ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｆ ｏ ｒ ｍａ ｔ ｅ ａ ｎ ｄ
ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ａ ｃ ｅ ｔ ａ ｔ ｅ ｗｅ ｒ ｅ ｕ ｓ ｅ ｄ ａ ｓ ｔ ｈｅ ｓ ｔ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ ｍａ ｔ ｅ ｒ ｉ ａ ｌ ｔ ｏ ｓ ｙ ｎ ｔ ｈｅ ｓ ｉ ｚ ｅ ｔ ｈｅ ｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔ ｃ ｏｍｐ ｏ ｕｎ ｄ ｂ ｙ ｏ ｎ ｅ—ｐ ｏ ｔ ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｗｈ ｏ ｓ ｅ ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕｒ ｅ ｗａ ｓ ｉ ｄｅ ｎｔ ｉ ｆ ｉ ｅ ｄ ｂ ｙ
试剂。
注 ：ｎ： ｎ＝ （ Ｃ Ｈ ３ Ｏ Ｎ ａ ）： （ 甲酸 乙酯 ）
１ ． ２ 尿嘧 啶 的制 备 １ ． ２ ． １ 硫 脲 路线 在 １ ５～２ Ｏ℃ 的温 度 下 依 次 将 ０ ． １ ６ ｍ ｏ ｌ 甲醇钠 、０ ． ２ ６ ｍｏ ｌ 乙酸 乙酯 加入 装有 搅 拌 器 三 口烧 瓶 中 。搅 拌 １ ｈ ，然后 缓 慢 滴 加 ０ ． １ ０ ｏ ｔ ｏ ｌ
．
ａ ｎ ｄ ｔ ｈ ｅ ｐ ｕ ｒ ｉ ｔ ｙ ｅ ｘ ｃ ｅ ｅ ｄ ｅ ｄ ９ ９ ％
（ Ｈ Ｐ Ｌ Ｃ， ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ） ．Ｃ ｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ｔ ｈ ｅ ｉ ｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅ ｄ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｙ， ｇ ｓ ｉ ｍ ｐ ｌ ｅ ａ ｎ ｄ ｆ ｅ ａ ｓ ｉ ｂ ｌ ｅ ， ｈ ａ ｓ ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｔ ｈ ｅ ｃ ｏ ｓ ｔ ， ｗ ｈ ｉ ｃ ｈ ｉ ｓ ｓ ｕ ｉ ｔ ａ ｂ ｌ ｅ
注 ： ｎ： ｎ＝ （ 硫 脲 ）： （甲 酸 乙 酯 ）
上述 甲酰 乙酸 乙酯 钠盐 含有 少量 酯 和醇 ，呈 白
纯度 ＞９ ９ ％ 。Ｉ ｌ １ ． Ｐ ．＞３ ０ ０℃ （ 文 献 值 ３ ０ ５～３ １ ９
ｏ Ｃ） 。 Ｈ Ｎ ＭＲ （ Ｃ Ｄ Ｃ １ ３ ，Ｔ ＭＳ ）８（ ｐ ｐ ｍ） ：８ ． ５ ４ ６（ ｄ ，
尿嘧 啶是 ２ ， ４ － 二羟 基 嘧 啶 的稳 定 的酮 式 结 构 。
化 ，收率很 低 ，成本 较 高 ，对 环境 也不 利 。本 文采
它 是合 成 抗 肿 瘤 药 物 ５ 一 氟 尿 嘧 啶 及 其 衍 生 药 物 如 替 加氟 、双 呋 氟尿 嘧啶 、去 氧氟 尿苷 、卡 莫氟 和抗 病毒 ５ 一 碘一 ２ ’ 一 脱 氧尿 苷 的 重 要 中 间体 。文 献 中合 成
尿 嘧 啶的方 法有 ３种 ： （ １ ）３ － 二 羰 基 化 合 物 或 其 类 似物 和尿 素或 硫脲 发生 缩合 反应 制得 尿 嘧啶 。常
用 以硫 脲 为原料 在 常温 常压下 一锅合 成 尿嘧 啶的新
方 法 ，合成 路线 如下 所示 ，并 对反应 的工 艺条 件进 行 了优 化 ，最 终 产 率 可 达 ７ １ ％ 。此 外 ，我 们 还 尝
尿 嘧啶 。这些 合成 方法 都是 经 酰脲或 酰胺 结构 ，再
一 ２ ＣＳ （ Ｎ Ｈ２ ）
—
ＣＨ３ ＯＮａ Ｏ Ｌ ， ／ ， Ｎａ Ｉ ￣ Ｉ ｄ ０ ｋ ． Ｊ ／， ＼
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合 环 等两 步 以上 的步骤 合成 尿 嘧啶 。 目前 工业 上 常 采 用第 一 种 方 法 合 成 尿 嘧 啶 ，但 是 若 以 尿 素 为 原 料 ，则 对 Ｂ 一 二 羰 基 化 合 物 的活 性 要 求 较 高 ，限制 了反应 的应 用 范 围 ；若采 用硫 脲 为原料 ，现文献 报 道 需分 为 两 步 法 合 成 ，即酸 化 后 得 硫 尿 嘧 啶 再 氧
浆 状混合 物 。 向上 述烧瓶 中加入研 细 的 ０ ． ０ ９ ｍ ｏ ｌ 硫 脲 ，然后 升 温到 ６ ０℃反应 １ ｈ 。在减 压下 wenku.baidu.com缩 至 干 ，残 留物 用 少量水溶解 ，之后缓慢滴加 ０ ． ２ ５ ｍ ｏ ｌ ３ ０ ｗ ｔ ． ％ 的双
２ ． １ ． ３ 硫 脲用 量 对 收 率 的影 响 在其 它 实 验 条 件 不 变 的情况 下 ，考察 了改 变硫 脲 的用 量 对收 率 的影