第4代兽用头孢菌素头孢喹诺的研究进展

头孢喹诺又名头孢喹肟、头孢喹咪，商品名为克百特(Cobactan)．是德国Hoechst AG研制开发的第1个动物专用第4代头孢类抗生素．l993年首次批准上市．1994年英国英特威公司(Intervet)也随之上市。头孢喹诺的分子式为C23H24N605S2，相对分子质量528．60Da，化学名称为：(6R一7R)一7一[(Z)一2一(2一氨基一4一噻唑基)一2一甲氧亚氨基乙酰氨基]一3一[(5,6，7，8一四氢喹啉基一1一甲基]一8一氧代一5一硫杂一1一氮杂双环[4．2．0]辛一2一烯一羧酸盐。头孢喹诺以抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性低等优点深受兽医临床工作者欢迎。国外学者研究发现，头孢喹诺对革兰阳性菌(G+)和革兰阴性菌(G-)均显示良好的抗菌活性。对β-内酰胺酶高度稳定。目前已被欧盟兽用药品委员会(CVMP)批准用于猪、牛的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎等疾病的临床治疗。为指导兽医工作者合理使用该药．促进其在我国的研究与开发．现将近年来国内外药理与毒理学方面的最新研究资料进行综述报道。

1抗菌活性

头孢喹诺克服了前3代头孢类抗生素对G+菌效能强．对G-菌作用相对较弱的特点．对G-和G+菌杀灭作用均很强。其独特的子弹头状双极性分子结构使其能快速透过G-菌细胞壁而到达作用部位。Chin等(1992)研究报道．头孢喹诺能抑制一些肠道细菌和枸橼酸杆菌，而这些细菌对头孢他定、头孢匹罗、头孢吡肟等抗生素有明显耐药性。头孢喹诺对金黄色葡萄球菌、链球菌、铜绿假单胞菌以及肠杆菌科如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、异形柠檬酸菌、沙门菌、奇异变形杆菌、摩根菌杀灭效果好。最小抑菌浓度(MIC)≤O．5 μg／mL．甚至对许多耐

甲氧西林的葡萄球菌和肠杆菌效果也同样好．见表l。

Sheldon等研究一些抗微生物药对引起牛子宫感染的细菌MIC。结果表明，头孢喹诺和恩氟沙星对引起子宫感染的大肠杆菌、隐秘杆菌、坏死梭杆菌、产黑色素类杆菌的MIC和MIC 值最小，小于O．06 mg／mL．而土霉素和头孢匹林MIC值则较高。说明头孢喹诺治疗猪、牛子宫内膜炎效果较好。

杜向党等研究了63株临床分离的鸡源致病性大肠杆菌对头孢喹诺、头孢噻呋、氟苯尼考和沙拉沙星等的体外敏感性．结果表明．分离株的MIC范围分别为0．031、0．031、1、2 μg ／mL；耐药率分别为33．3％、46％、63．5％、98．4％，说明头孢喹诺对鸡源致病性大肠杆菌较为敏感．耐药性低。

2药效学

Shpigel等用头孢喹诺治疗试验性大肠杆菌感染引起的奶牛乳房炎。结果表明．头孢喹诺乳房内灌注和肌肉注射疗效最好．而氨苄西林和氯咗西林(对照组)则效果不好。PengOv等报道．临床使用75 mg头孢喹诺乳房内连续灌注3次(间隔l2 h)对由金黄色葡萄球菌引起的或金黄色葡萄球菌与链球菌混合感染引起的奶牛乳房炎均有良好疗效。

在日本．Funaki等研究了头孢喹诺治疗荷斯坦奶牛的急性呼吸道病．用第3代头孢菌素头孢噻呋做对照，观察临床和微生物学指标。结果发现，两者在对引起急性奶牛呼吸道病的多杀性巴斯德菌、溶血性不动杆菌等方面未见明显差异．治愈后7 d未见临床复发。说明头孢喹诺在治疗家畜呼吸道病方面具有广泛应用空间。

用头孢喹诺预防和治疗奶牛子宫内膜炎．同样取得了良好效果。Amiridis等用大肠杆菌接种刚产犊的母牛以获得子宫内膜炎模型，通过临床、细菌学和细胞学参数检验头孢喹诺治疗效果。结果显示．头孢喹诺在控制牛子宫内膜炎方面。特别是在旧一代抗微生物制剂效价降低的情况下相当有效。

在治疗败血症方面．Thomas等比较了头孢喹诺和庆大霉素治疗新生犊牛败血症的效价。结果发现．治疗开始后3 d．头孢喹诺和庆大霉素治疗组的治愈率分别为68％和51％．治疗后7 d则分别为66％和63％。

链球菌也是导致奶牛乳房炎的主要病原菌。Milne等对由乳房链球菌引起的持续性乳房内感染的奶牛进行治疗研究。结果显示，常规疗法有51％的感染病例治疗失败。若在常规疗法基础上用二双氢链霉素配以青霉素普鲁卡因或者用头孢喹诺进行辅助治疗，则有55％失败病例可治愈。

3药动学

3．1吸收与分布

头孢喹诺属酸性药物(PKa=2．51～2．91)，故其脂溶性不高．在机体内分布不广泛，表观分布容积低。与其他头孢菌素类抗生素相似．口服吸收不好．但注射吸收迅速．生物利用度较高。相关商品说明书介绍，1 g／kg皮下或肌肉注射给药1．5～2 h后，牛体内血药浓度能达到2μg/mL。另外，奶牛乳房内给药，头孢喹诺可迅速扩散至整个乳区而发挥较好疗效。

Ehinger等将健康泌乳奶牛的乳房摘除，在体外进行乳房内灌注．同时配合肌注。用液相色谱法进行实时监测。结果发现．在接种后的2 h所有乳区的头孢喹诺浓度超过了大多数乳房炎病原菌敏感的MIC90值。说明乳房内灌注配合肌注能迅速在各个乳区达到最大药物浓度．从而在急性乳房炎发作时有一定治疗优势。

3．2生物转化与排泄

头孢喹诺半衰期短．大约为2．5 h．与血浆结合率<5％．以原型从尿中排除。在成年猪或小猪，以2mg／kg体重剂量肌肉注射后．l5～60 min内能达到最高血药浓度(5 μg／mL)，平均半衰期为9 h。相关商品说明书介绍．在猪体内头孢喹诺与血浆的结合性差，但能渗入脑脊液(CSF)和滑膜液。滑膜液和血浆中的药物分布类似．治疗12 h后．在CSF中的药物浓度与血浆浓度相当。

4毒性与残留

4．1 毒性

Cobactan LC商品说明书详细介绍了头孢喹诺的特征．其主要用于怀孕和泌乳期奶牛乳房炎的防治．至今没有任何直接证据显示其有生殖毒性。在生殖毒性研究报告中．头孢喹诺并未对试验动物造成生殖毒性或者致畸。因此，相对于其他抗生素而言．具有低毒性的特点。

荣俊等研究国产硫酸头孢喹肟对小鼠急性和蓄积毒性研究发现，小鼠口服原料药的LD铀大于5 000 mg／kg体重，腹腔注射混悬液制剂的LD50为844．03 mg／kg体重，LD50的95％可信限为802．05～887．56 mg／kg；蓄积试验中无小鼠死亡．蓄积系数K>5．3,耐受性试验显示，试验组死亡率(10％)显著低于对照组(40％)(P<0．05)。由此可见，硫酸头孢喹肟毒性低．临床使用安全．对小鼠无蓄积毒性。

4．2 残留

由于耐药性问题日益凸显．美国食品与药物管理局(FDA)与欧盟相继制订了各自的抗生素残留标准。IFAH—Europe (International Federation forAnimal Health Europe)对头孢喹诺在猪、牛、马的肝、肾、肌肉、脂肪和皮肤中的残留．制定了欧洲地区的最大残留限量(MRL)，详

见表2。

当前检测头孢喹诺残留的方法有很多．如液相色谱、固相荧光免疫分析、高效液相色谱法结合电喷射离子质谱法等。

5临床应用

头孢喹诺的药理与毒理学特征优良．因此深受兽医临床工作者欢迎。近年来国内外头孢喹诺的常用剂型为注射剂和混悬剂。其主要用于治疗多杀性巴氏杆菌或胸膜肺炎放线杆菌等引起的猪、牛呼吸道疾病以及大肠杆菌引起的奶牛乳房炎等。Ten．hagen等问卷调查发现．在德国Brandenbur9地区奶牛场对奶牛乳房炎的治疗．约有35％倾向于使用头孢菌素(头孢哌酮和头孢喹诺)。使用苯唑西林、氯唑西林的为l7％，而使用青霉素的仅为13％。说明头孢