细胞增殖和凋亡异常与疾病

✓ CDK家族：CDK l～9
CDK的调控
✓ 活化：Cyclin
CDK活化激酶（CAK）
CDK自身的磷酸化
✓ 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解
人民卫生出版社
整理版病理生理学
20
CDK的活化
人民卫生出版社
整理版病理生理学
21
CDK的灭活
调节亚单位
催化亚单位
cyclin
CDK ＋ CKI
分期（时相特点）
✓ G1期（first gap phase，DNA合成前期） ✓ S期（synthetic phase，DNA合成期） ✓ G2期（second gap phase，DNA合成后期） ✓ M期（mitotic phase，有丝分裂期）
人民卫生出版社
整理版病理生理学
7
细胞周期分期
• M-期
合适后重新活跃到下一时相 ✓ 细胞微环境：细胞外信号、条件等
人民卫生出版社
整理版病理生理学
11
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
人民卫生出版社
整理版病理生理学
12
“for their discoveries of key regulators of the cell cycle”
竞争性结合 抑制CDK活性
Cyclin-CDK （调控）
人民卫生出版社
整理版病理生理学
22
CDK的灭活
人民卫生出版社
整理版病理生理学
23
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
人民卫生出版社
整理版病理生理学
24
细胞周期素依赖性激酶抑制因子 （CKI）
25
Ink4
CDK4的抑制蛋白 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等
抑制CDK4活性
✓ 特异地与CDK4/6结合 ✓ 防止CDK4/6与cyclin再结合 ✓ 降低cyclin/CDK复合物的稳定性
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整理版病理生理学
26
细胞周期素依赖性激酶抑制因子 （CKI）
– 有丝分裂 – 胞质分裂
• 间期
– G1 = M和S期间的间隔 – S = DNA和中心体复制 – G2 = S和M期间的间隔
整理版
8
有丝分裂
分裂间期
前期
前中期
中期
后期
末期
胞质分裂期
整理版
9
细胞周期
分类（增殖特性）
✓ 周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞
（洗发水广告→去头屑？ 小肠微绒毛）
✓ G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞 ✓ 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞
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细胞周期
特点
✓ 单向性：细胞沿G1→S→G2→M方向推进 ✓ 检查点(Checkpoint) ：各时相交叉处决定细胞周期
是否继续（Arrest ） ✓ 阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件
b. 1949
整理版病理生理学
13
细胞周期的调控
细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控
✓ 诱导增殖信号： GF→cyclin/CDK↑，CKI↓→细胞增殖↑
✓ 抑制增殖信号： TGF-β→cyclin/CDK↓，CKI↑→细胞增殖↓
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整理版病理生理学
14
细胞周期的调控
人民卫生出版社
调节亚单位
cyclin
CDK
Cyclin－CDK
催化亚单位
人民卫生出版社
整理版病理生理学
18
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
人民卫生出版社
整理版病理生理学
19
细胞周期素依赖性激酶（CDK）
CDK
✓ 丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶
United Kingdom
Imperial Cancer Research Fund
London, United Kingdom b. 1943
Sir Paul M. Nurse
United Kingdom
Imperial Cancer Research Fund London, United Kingdom
Ink4（Inhibitors of kinase 4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
人民卫生出版社
整理版病理生理学
Ink4（Inhibitors of kinase4） Kip（kinase inhibitory protein，Kip）
✓ Cip（cdk- interacting protein1） ✓ Waf（wild-type p53 activated fragment1）
病理生理学
整理版
1
病理生理学
（Pathophysiology）
第十一章 细胞增殖和凋 亡异常与疾病
人民卫生出版社
整理版病理生理学
22
增殖
分化
细胞
凋亡
整理版
3
第一节 细胞增殖异常与疾病
人民卫生出版社
整理版病理生理学
4
主要内容
细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治
整理版病理生理学
15
细胞周期自身调控
周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点
人民卫生出版社
整理版病理生理学
16
周期素（cyclin）
B
E
A
D
G0
G1
S G2 M
G1
S
G2 M
各时相cyclin的表达和相对浓度
人民卫生出版社
整理版病理生理学
G0 17
周期素（cyclin）
The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001
Leland H. Hartwell USA
Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle, WA, USA b. 1939
人民卫生出版社
R. Timothy (Tim) Hunt
人民卫生出版社
整理版病理生理学
5
细胞增殖
【细胞增殖】 细胞分裂和再生的过程。 细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，
保持物种的延续和数量增多。 多阶段、多因素参与有序的调节过程 1953年Havard和Palw：细胞周期
人民卫生出版社
整理版病理生理学
6
细胞周期
概念：增殖细胞从上一次分裂结束到下一次分 裂终了的间隔时间（细胞增殖周期）