大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾功能的相关性研究

44h MTX concentration （μmol/L）
40
44h MTX concentration （μmol/L）
40
30 20
30
20
10 0 -10 0.0
10
0 0 50 100 150 200 250 300 350 400
全 部患 者 44 h Ccr（ml/min）
0.5
1.0
MTX排泄延迟时，不良反应发生率增加
MTX排泄延迟：定义浓度不同，24h≥10/15μmol/L， 48h≥1/1.5μmol/L， 72h≥0.1/0.15μmol/L
研究目的
HD-MTX治疗前后的肌酐清除率（Ccr）、胱抑 素 C（ Cys C）与 MTX血药浓度的相关性
MTX浓度与肾毒性的关系 为临床工作中早期发现排泄延迟、预测不良反应 提供依据
0.001
0.000
研究结果
肾毒性发生情况
排泄延迟组与正常组发生肾毒性发生情况
发生率（ %） 肾毒性分级 正常组（ N=54）
1级 3.7
排泄延迟组（N=68）
20.6
2级 3级 4级 总发生率（%）
1.9 0 0 5.6
8.8 4.4 0 33.8
正常组与排泄延迟组肾毒性发生率比较P＜ 0.001；其中C44h≥ 10.0 μmol/L的 16 例患者中，出现肾毒性的患者达 12例（发生率 75%）；3例 3级肾毒性患者均 出现不同程度颜面或下肢水肿、恶心、腹胀等症状，其中 2例 C44h≥ 10.0 μmol/L， 1例 C44h=9.8 μmol/L
化疗前 1日、化 疗后第 3日检查 肾功能，按照 CTCAE v4.03进 行肾毒性分级
研究结果
MTX血药浓度分布情况
C44h最大值 41.2μmol/L，最小值为 0.3μmol/L。排泄延迟组共68例次 （ 55.7%），浓度范围为1.5～41.2 μmol/L，中位值 4.6 μmol/L，其中 C44h≥ 10.0μmol/L的共 16次（ 13.1%）。
全 部患 者 0 h Ccr （ml/min）
0 0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
1.25
1.50
1.75
2.00
全 部患 者 0 h CysC （ mg/L）
研究结果
治疗后Ccr、 Cys C与 C44h关系
50
r=-0.625, P ＜ 0.0001
50
r=0.531, P ＜ 0.0001
肾功能对于预测排泄延迟有重要意义
Thank You!
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
全 部患 者 44 h CysC （ mg/L）
研究结果
排泄延迟组与正常组肾功能分析
排泄延迟组与正常组治疗Ccr、 Cys C对比分析
MTX 排泄 指标 正常组（N=54） 排泄延迟组（N=68） P 值*
Ccr（ ml/min），0 h Ccr（ ml/min），44 h P 值* Cys C（ mg/L），0 h
研究方法
病例 治疗方案 MTX浓度 肾功能
77例成人 ALL、 NHL 患者，共行 122例次HDMTX治疗
MTX给药剂量 2～ 5 g/m2，总量 的 1/6在 30 min内 快速滴入，余量 23.5h静脉持续 输注。开始滴注 MTX 36h开始给 予 CF解救
应用 MTX 44h时 开始进行血药浓 度监测，以后每 24h测定一次。 C44h≥1.5μmol/L， 为排泄延迟组； C44h﹤ 1.5 μmol/L 为正常组
Cys C（ mg/L），44 h
172.38±39.27 169.19±76.33 0.625 0.8± 0.15
0.93 ±0.26
152.53±48.77 101.89±47.45 0.000 0.86 ±0.21
1.19 ±0.39
0.066 0.000
0.083
0.000
P 值* *P＜ 0.05，存在显著性差异。
大剂量甲氨蝶呤血药浓度与肾 功能的相关性研究
中国医科大学附属盛京医院 药学部 庞露
研究背景
甲氨蝶呤（MTX）为叶酸类似物，主要通过抑制二氢叶酸 还原酶的活性而达到阻碍肿瘤细胞合成、抑制肿瘤细胞生 长的作用
大剂量 MTX（HD-MTX）是指用药剂量超过1.0 g/m2，我 国治疗范围一般为3.0-5.0 g/m2 ，国外报导有达12 g/m2
预测肾功能变化情况时，Cys C的敏感性优于 Ccr
结论与讨论
排泄延迟与肾毒性
排泄延迟增加肾毒性的发生率（33.8% VS 5.6%）
发生肾毒性的患者中，以1级肾毒性为主 C44h≥ 10.0 μmol/L肾毒性的发生率明显增加（ 75%）， 且易出现 3级肾毒性
结论与讨论
肾功能是影响MTX排泄的最主要因素之一，监测
研究结果
治疗前Ccr、 Cys C与 C44h关系
50
r= -0.172,P =0.0578
50
r=0.102, P =0.265
44h MTX concentration （μmol/L）
40
44h MTX conFra Baidu bibliotekentration （μmol/L）
40
30
30
20
20
10
10
0 0 50 100 150 200 250 300 350 400
主要用于急性白血病（尤其是急性淋巴细胞白血病）、恶 性淋巴瘤、骨肉瘤等 透过血脑、血睾屏障，减少肿瘤复发
研究背景
MTX浓度个体差异大，需进行血药浓度监测，至MTX浓度 降至安全浓度以下（＜ 0.1μmol/L） HD-MTX治疗过程中常见的不良反应包括黏膜炎、消化道反 应、肾损伤、肝损伤等 主要经肾清除，急性肾功能衰竭为最严重的不良反应之一
结论与讨论
排泄延迟发生率高
A. 研究对象不同（成人 or 儿童）
B. 基础疾病不同（NHL or ALL）
C. 给药方案不同（剂量、给药时间等） D. MTX排泄延迟的定义不同 E. 合并用药（ PPI）等
结论与讨论
肾功能与MTX浓度关系
C44h与 Ccr、 Cys C明显相关，排泄延迟组的Ccr明显低 于正常组，Cys C明显高于正常组 部分研究结果不一致，原因可能为MTX给药总剂量较 小， 48 h 的浓度较低，此剂量和浓度对肾损伤较小， 可通过肾脏的代偿功能对MTX进行清除