纳米材料与肿瘤靶向

大小：几十nm ~ 几个um之间
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脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜 结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药 物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。 特点： ① 靶向性和淋巴定向性
② 缓释性
③ 细胞亲和性与组织相容性 ④ 降低药物毒性 ⑤ 保护药物提高稳定性
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脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸 附、脂交换、内吞(endocytosis)、融合(fusion)
等。
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脂质体与细胞的相互作用 脂质体与细胞的相互作用
a：特异性载药脂质体； b：非特异性载药脂质体； c：在细胞质释放药物； d：吸附到细胞表面，破坏
细胞膜组件，进入细胞内释 放药物； e：与细胞膜进行脂质转换， 释放药物； f：特异性与非特异性胞吞； g：胞吞后，通过内含体进 入溶酶体释放药物； h：胞吞后，内含体破裂， 释放药物


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靶向制剂
理想的靶向制剂应具备的三大要素： 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解
基本分类： 1、被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征，RES效应） 2、主动靶向制剂：表面修饰（单抗定位） 3、物理化学靶向：磁性、热和pH敏感、栓塞性微球等
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靶向定位能力

基础肿瘤生物学在体内实验中,平均每十万个静脉注 射的单克隆抗体中,只有1-10 个能到达靶标。在肿瘤成像 技术中造影剂也存在类似的限制。 纳米粒子表面具有高度的可修饰性,使用纳米粒子靶 向输药将大大改进对肿瘤及其他疾病的治疗手段。


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纳米药物的分类

纳米乳剂
纳米脂质体

纳米粒药物 磁性纳米药物
固体脂质纳米粒
纳米囊与纳米球

温度敏感性、pH敏感性、光敏感性纳米药物 免疫纳米药物
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纳米药物尺度的优势
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癌症治疗主要手段——化疗
缺陷：
用量大，缺乏专一性，对正常组织毒副作用强
易产生多重耐药性和变态反应
药物外渗引起皮肤或血管腐蚀
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纳米技术

纳米技术系指在1-1000纳米的尺度里，研究物质的电子、原子和 分子内的运动规律和特性的一项崭新技术。 物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的特性，而利用这些特 性制造具有特定功能的药物，称为纳米药物。


药物纳米载体是以纳米颗粒作为药物载体，将药物治疗分子包裹 在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受 体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输 送和基因治疗。
周围被脂质双层包围而独立 外层---脂质双层形成的泡囊
aqueous space lipid bilayer
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Hydrophilic drug Hydrophobic drug in lipidbilayer 水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间


脂溶性药物：在双分子层的疏水空间
常见形态：球形、椭球形等
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巨噬细胞吞噬作用
单核-巨噬细胞对微粒的吞噬作用决定于 1. 血浆中的某些特定蛋白 ----即调理素(opsonins) 2. 巨噬细胞上的有关受体 微粒通过吸附调理素，粘附在巨噬细胞的表面，然后 内在的生化作用(内吞、融合)被巨噬细胞摄取 。
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大分子和颗粒进入和排出细胞
胞 饮 吞 噬
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被动靶向制剂的载体：
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根据微粒大小自然分布：
粒径：>7um 肺毛细血管机械截留 <7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm 微 粒 被 网 状 内 皮 系 统 巨 噬 细 胞 摄 取 到达肝枯否细胞(Kupffer cel1)溶酶体中； 50～100nm微粒进入肝实质细胞中 < 50nm 透过肝脏内皮细胞/通过淋巴传递到脾和 骨髓中
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例：抗癌药前体药物： 癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯酶和 酰胺酶 ---可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药
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物理化学靶向
应用一些特殊的物理化学方法如温度、pH或磁 场等外力作用将微粒导向特定部位。 磁导向制剂 热敏制剂 PH敏感制剂 栓塞制剂
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磁导向
利用药物载体的磁性特点，在外加磁场的作用下，磁性纳 米载体将富集在病变部位，进行靶向给药。
脂质体使抗癌药物在靶区具有滞留性
由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶 及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使 药物容易释出，且可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄
积。因此，如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，
能使局部有效的药物浓度维持较长的时间，利于杀癌细 胞。
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脂质体的作用特点
纳米阳离子脂质体
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纳米技术----肿瘤治疗
纳米脂质体基因载体
以avβ3 整合蛋白为靶向的基因 纳米材料(a): av β 3-NP/RAF(-)表达 的ATPu-RAF与avβ3整合蛋白结合;(b): 内皮细胞凋亡(c): 肿瘤细胞坏死.
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纳米技术----肿瘤治疗
纳米基因载体 2:树突状物的多聚体
• Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers[J]. 26 Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 145–60.
主动靶向
通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位。也 即避免巨噬细胞摄取，防止在肝内浓集。 主动靶向制剂包括修饰的药物载体、前体药物与药物大 分子复合物三大类制剂。
CH2 CH2 CH3(CH2)14 CONH-CH 环 式 S OH C O H 开链 式 SH (CH2)2 CH3(CH2)14 CONH-CH-COO
+
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基因治疗

肿瘤的基因治疗：缺乏靶向性强、转染效率高的基因 载体，临床效果不是很理想 。

纳米颗粒基因载体是一种无毒、高效、能稳定转染的 非病毒载体，将DNA、RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒 之中或吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶 向分子，如特异性配体、单克隆抗体等，通过靶向分子与 细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内， 实现安全有效的靶向性基因治疗。

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靶向机理

被动靶向（Passive targeting）


主动靶向（Active targeting）
物理化学靶向（Physico-chemical targeting）
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被动靶向
即自然靶向：药物被载体通过正常生理过程运送至肝、 脾、肺等器官。一般的微粒给药系统具有被动靶向性能。 微粒给药系统被动靶向机制: 体内网状内皮系统(RES) 中吞噬细胞,将一定大小的 微粒作为异物而摄取,较大的微粒由于不能滤过毛细血管床, 而被机械截留于某些部位。
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磁性纳米材料应用前景
优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗 效果好。将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相 结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物 的吸收。 应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早 期诊断与治疗有着重要的意义
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ห้องสมุดไป่ตู้
PH敏感靶向制剂

利用肿瘤间质液PH值比周围正常组织显著低的特点设计。 采用PH敏感类脂为类脂质膜，在低PH环境中结构改变导 致加速释药； 如：N-十六酰-L-高半胱氨酸（PHC） PH不同，该类脂存在两种平衡构型： PH降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分子层的 稳定性，膜通透性增加，药物释放
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药物组成
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作用机制
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例：低密度脂蛋白(LDL)---抗癌药物靶向新载体
LDL是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白，LDL受体活性及 数量在一些癌细胞中高出正常细胞20 倍以上。可作为一种特 异性受体载体及抗癌药物靶向新载体, 将药物释放到靶细胞。

特点： LDL是内源性脂蛋白, 可避免在体循环中被迅速清除 可克服一般载体靶向性差、不良反应大

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结合细胞特异性配体

某些细胞表面有特异受体，可将对受体有强亲和力特 异性配体与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改 变微粒的分布。 这类配体包括： ---多糖、外源凝聚素和半抗原等。

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例：叶酸受体介导主动靶向
大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正 常细胞.
叶酸：靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。
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前 言
在纳米生物材料研究中，目前研究的热点和已有较好 基础及做出实质性成果的是纳米药物载体和纳米基因治疗 技术。 这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移载体，将 药物、 DNA和RNA等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或 吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子， 在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药 物和基因治疗。
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纳米药物优势

研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能够从高通透性 的肿瘤血管中渗出(EPR效应)，进入肿瘤组织，集中在肿瘤周围。
纳米级药物载体可以进入毛细血管，在血液循环系统自由流动，还可 穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式吸收，提高生物利用率。 通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输体系，有助于实 现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低到较低的水平。
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修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地 运送到靶区浓集发挥药效。 载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内 某些化学物质敏感的高分子物质等。
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用PEG等亲水性材料修饰的药物载体

在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多 层亲水性聚合物, 可避开巨噬细胞吞噬,延长在血液中循环 时间。可以降低吞噬，延长滞留时间,靶向其他组织器官。 隐形(stealth)：是指纳米粒在进入体循环后,可以避 开肝脏等ＲＥＳ系统的摄取,而转运到体循环中长时间存在 或转运至其它组织或器官。 避开巨噬细胞吞噬 “隐形”纳米粒（stealthnanoparticles）
美国密西根州大学James等研制的对聚酰胺-胺型 (PAMAM)树突状聚合 物。装载了DNA的树突状聚合体注入组织，内吞作用的方式进入细胞，DNA 分子释放出来，实现基因的整合。


乳剂 脂质体 微球 纳米粒 纳米球
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纳米囊
脂质体（Liposomes）
脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内所构 成的超微球状囊泡 这种具有类似生物膜双 分子层结构的分子囊称 脂质体（liposomes）
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脂质体的形成与结构
构成脂质体双层的封闭小室：
内部---中心水性空间（包含一定体积的水溶液）
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纳米基因载体
优点： 缓释 靶向输送 保护核苷酸 毒性小 分类： 脂质体基因载体 树状多聚体的基因载体
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纳米技术----肿瘤治疗
纳米基因载体 1: 纳米脂质体基因载体
表面正电荷与核苷酸发生静电作用，形成纳米载体与质粒DNA的复合 物。通过其表面阳离子与细胞膜上的糖蛋白及磷脂相互作用进入细胞质， 实现基因治疗。
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结合细胞特异性抗体

单克隆抗体免疫微粒 ：结合单克隆抗体(MCAb)后，可使 微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用。 如用抗T淋巴细胞的MCAb共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳米 球上，再与血单核细胞温育，发现可与T淋巴细胞结合，所有 对照组均为阴性。

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前体药物
• • 将活性药物衍生成药理惰性物质，在靶部位 经降解成活性母体药物后发挥作用 前药再生成母体药物的基本条件： – 靶部位有足够量的酶，能产生足够量活性物质 – 前药能与药物受体充分接近 – 产生的活性药物能在靶部位滞留
化疗后会引起恶心、呕吐和腹泻；脱发；肾功能紊乱
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靶向给药系统
(Targeting Drug Delivery System ,TDDS)
载体 药物
局部或全身 血液循环 选择性浓集定位于
特定靶向区域
靶器官 靶组织 靶细胞 细胞内
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靶向给药优势

定义：在特定的导向机制作 用下，将药物输送到特定靶 器官，发挥治疗作用 组成：药物+载体+导向 “神奇子弹” 优势：药剂用量少，毒副作 用低；药效持续，长时间保 持靶目标的有效药物浓度
靶向给药与纳米技术
报 告 人： 侍海丽 日 期：2012-05-23
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CONTENTS
前言 纳米技术 靶向给药 基因治疗 展望

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前 言
在21世纪，癌症仍然是人类面临的重 大健康问题，即使在发达国家，癌症占总 死亡原因也高达20%，目前癌症的临床治 疗主要是通过手术、放疗、化疗等方法。 幸运的是，治愈癌症不是没有希望，纳米 技术有望在这一方面取得突破．