详解∣胰腺癌的药物靶点及其机制

详解∣胰腺癌的药物靶点及其机制

详解∣胰腺癌的药物靶点及其机制临床肝胆病杂志2018-01-29 18:16:05胰腺癌是一种在遗传学上具有挑战性的复杂疾病，平均每个肿瘤细胞存在63个突变。基因的异质性或靶标的表达使其成为难治的疾病。由于大多数胰腺癌晚期患者无法进行手术，因此化疗是许多胰腺癌患者的唯一治疗选择。传统的核苷类似物吉西他滨，自20世纪90年代后期以来一直是胰腺癌(PC)治疗方案的中流砥柱。最近，厄洛替尼或白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的疗法已经显示出一定的生存获益。尽管目前我们采用最好的治疗方法，但胰腺癌的中位生存期仍然在6个月左右，这将促使我们去不断寻求更有效的治疗方案。虽然胰腺癌的生物学已经被充分研究，但新分子靶点的确定进展却很缓慢，为此申报的候选药物很少，这可能是由于其遗传的复杂性所致。另外由于IV期疾病存活时间短，很难有机会测试任何可能的免疫疗法或所有疗法的有效性。探索胰腺癌治疗靶点的关键，不仅仅在于针对胰腺癌自身，还应包括基质、免疫系统、血管和细胞分裂等。目前正在开发中的新型胰腺癌药物疗法及其机制如下。药物靶点1KRASRas失调导致RAF/MEK/ERK和PIK3/AKT 通路的活化，最终导致细胞生长和增殖不受控制。在数种癌症类型中，Ras突变是常见的。但胰腺癌似乎特别是Ras驱

动的，因为已经显示高达90％的病例中存在该原癌基因的突变。2RAF/MEK/ERK由于试图调整RAS本身并不成功，所以将目标转向瞄准其下游效应物。而促分裂原/细胞外信号相关激酶(MEK)正是促进K-RAS介导的肿瘤细胞增殖和存活的下游激酶。曲美替尼(Trametinib)和Selumetinib的临床失败似乎说明对多个下游途径的阻断可能需要更显着抑制异常RAS信号的传导。3PI3激酶/Akt/mTORPI3K/Akt/mTOR通路产生复杂的促有丝分裂级联反应，在肿瘤增殖和存活中发挥重要作用，并且在Ras下游发挥作用。当被激活时，PI3K产生磷酸化的磷酸肌醇，其结合并激活Akt。活化的Akt调节几种调节蛋白(包括mTOR)的表达，最终促进细胞的增殖和抗凋亡。该途径在胰腺癌中的上调可能涉及多种机制，包括KRAS的过表达、PTEN表达的改变和PI3K的天然抑制剂。4HER2信号通路与EGFR一样，HER2是ErbB酪氨酸激酶家族的成员。胰腺癌亚群细胞会过度表达HER2。该靶点在异种小鼠模型中出现了有希望的结果。5表皮生长因子受体(EGFR)EGFR是受体跨膜酪氨酸激酶ErbB家族的成员，并且通过包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR途径在内的多种机制来增加细胞增殖、存活和血管生成。EGFR由大多数胰腺癌细胞过度表达，并与预后不良相关。EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼是第一个与吉西他滨联用的可以延长

生存时间的药物。这也促使了一些其他EGFR靶向药物的开

发。6JAK/STAT抑制剂JAK/STAT通路是一种高度多效的信号转导级联反应，是许多细胞因子的主要信号转导机制。简而言之，细胞表面受体的激活增加了相关的JAK蛋白的活性，其继续激活潜在的细胞质转录因子STAT。激活的STAT 二聚化并转位至细胞核，刺激几个靶基因的转录。7胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)IGF-1R在胰腺癌中高度表达，并且通过KRAS依赖性和非依赖性机制在下游的多种途径发挥的作用，以促进细胞增殖和存活。8血管内皮受体通路(VEGF)VEGF及其受体是正常细胞和肿瘤细胞血管生成的

主要调节剂。VEGFR2在胰腺癌细胞中持续过表达，并被认为是胰腺癌中血管生成的主要驱动因子。9转化生长因子-β(TGFβ)TGFβ是由几乎所有细胞谱系分泌的同源二聚体肽，并且在细胞外基质中以蛋白结合的无活性形式被螯合。在微环境水平上，TGFβ似乎单方面有利于癌变，因为其促进了结缔组织间质反应，这是胰腺恶性肿瘤的标志，并且是其导致高死亡率的主要原因。因此，抑制TGFβ已经成为胰腺癌的潜在治疗靶点。10血小板衍生的生长因子(PDGFs)PDGFs 是一组四种小型糖蛋白，其会二聚化并激活PDGF(跨膜酪氨酸激酶)受体中的三种异构体之一。由此产生的信号级联会刺激血管生成和细胞迁移。PDGF已经涉及到了几种恶性肿瘤的发作；然而，它在胰腺癌中的作用仍然存在争议。11透明质酸(HA)HA是一种糖胺聚糖，在晚期胰腺癌中，HA生成

的增加与肿瘤的生长和转移相关。HA的作用机制可能是多因素的，包括通过生成物理屏障来增强基质的耐药性，以及降低肿瘤血管分布。12基质金属蛋白酶(MMPs)MMPs是一组在细胞外基质重塑中起重要作用的内肽酶。在胰腺癌中，MMPs由肿瘤和间质细胞共同产生，其表达与肿瘤转移率的增加和肿瘤侵袭相关。13Hh抑制剂Hh途径最初被确定为胚胎发育的重要调节因子；然而，它最近与包括胰腺癌在内的几种恶性肿瘤的发生相关联。在胰腺癌中，Hh信号传导似乎仅限于基质，Sonic Hedgehog (SHh)诱导的小鼠模型中产生了促结缔组织反应，这使其成为抗肿瘤治疗的可行靶标。14白蛋白结合型紫杉醇复杂的肿瘤微环境和致密的间质是胰腺癌的标志，也是有效治疗的最大障碍之一。白蛋白紫杉醇(Abraxane，Abraxis BioScience)是一种与白蛋白结合的紫杉醇，其试图穿透这种密集的基质屏障。虽然确切机制尚不清楚，但一般认为白蛋白紫杉醇利用了肿瘤微环境中白蛋白亲合力的增加。胰腺肿瘤在微环境中的成纤维细胞过度表达的分泌蛋白呈酸性且富含半胱氨酸(SPARC)，其会与白蛋白紫杉醇中的白蛋白相结合，进而将紫杉醇浓缩在肿瘤位点。15PEP02 (MM-398)PEP02 (MM-398)是伊立替康的纳米脂质体。在针对吉西他滨难治性转移性胰腺癌患者的II期临床研究中，PEP02的中位PFS为9周，OS为21.6周。在多国进行的III期NAPOLI-1试验中，417例接受吉西他滨治疗的转

移性胰腺导管腺癌患者随机接受PEP02+氟尿嘧啶+亚叶酸，PEP02单药和氟尿嘧啶+亚叶酸。研究发现，PEP02+氟尿嘧啶+亚叶酸组的中位OS从4.2个月延长至6.1个月。因此FDA 批准PEP02+氟尿嘧啶+亚叶酸为第一个治疗转移性胰腺癌的二线治疗方案。16EndoTAG-1虽然胰腺癌不属于过度血管性的，但是已经显示胰腺癌具有微血管病灶，并且通常会过表达多种血管生成因子。EndoTAG-1是嵌入紫杉醇颗粒的阳离子脂质体。与正常脉管系统不同，肿瘤内皮由于缺乏糖蛋白涂层，进而会形成具有较大负电荷的细胞表面。因此带正电荷的脂质体会通过这种离子间的相互作用而结合，靶向集中在肿瘤环境中。17曲妥珠单抗Emtansine (T-DM1)尽管已经有文献证明胰腺癌倾向于过量表达HER2，但是靶向这种蛋白的药物迄今尚未获益。曲妥珠单抗Emtansine (T-DM1)是一种新开发的单克隆抗体曲妥珠单抗和美登素1 (DM1)衍生物(一种微管组装抑制剂)的缀合物。在与细胞外HER2结构域结合后，TMD1复合物被内吞，并在溶酶体中降解。然后将活性DM1释放到细胞中，从而抑制微管组装。18肿瘤缺氧包括胰腺癌在内的几种肿瘤会产生局部缺氧的肿瘤环境，这与已经恶化的预后和对传统化疗耐药性的增加有关。这是由于传递到肿瘤部位的药物递减和缺氧细胞的静止时间增加所致，使得它们可以内在地抵抗靶向肿瘤增殖的治疗。19自噬自噬是细胞在压力或饥饿期间回收资源的分解代