脑卒中的分级预防详解
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高血压
高脂血症
糖尿病
吸烟
无症状性颈动脉疾病
心房纤颤
镰状细胞贫血
可能的危险因素
肥胖 寡动
空腹血糖异常
不良饮食／营养 酗酒
高同型半胱氨酸血症
违禁药物滥用 高凝状态
激素替代治疗／口服避孕药
炎症过程 呼吸睡眠暂停
脑血管病的预防(一级预防）
脑血管病的危险因素－－早发现、早治疗
• 脑血管病的首位危险因素即是高血压。
Dominick JA, et al. European Heart Journal 2010;31:17–28 Martorell L, et al. Thrombosis & Haemostasis2008; 99:305-315
寻求新的抗血小板药物
• 三氟柳（Triflusal） 一种水杨酸结构类似物， COX-1抑制剂
降血压药物的选择
• 推荐利尿药，利尿药+ACEI
• 个体化原则，考虑到患者的具体情况（肾
功损害、心脏病、糖尿病等）
• 改变不利生活方式
2型糖尿病与脑卒中
• 2DM显著增加卒中的风险 • 在卒中的各个疾病阶段（发病、致残、死亡）， 2DM是额外的风险负担 • 2DM使年轻人、女性的卒中风险增加 • 尽管使用抗血小板药，首发或复发卒中事件经常 发生 • 胰岛素抵抗是卒中的独立危险因素
Marquardt L, et al. Stroke 2010;41e11-17 Spence JD et al. Arch Neurol 2010;67:180-186
• •
21世纪，对aCAS患者的最佳治疗仍不清楚 通过随机试验，评价支架治疗效果 2-arm 试验是有用的（ACST-2） 3-arm 试验是必要的 （SPACE-2） 对任何1例aCAS患者，危险因素的强化干
• 治疗时间: 最少1 年， 最多5 年
(卒中)主要终点事件发生情况
发生率/每年.人 治疗组 患者数量 发生例数 整个观察事件 Estimate (95% CI) Estimate (95% CI) HR Log-rank test pvalue
西洛他唑组
1337
82
2965.9
0.0276 (0.0223~0.0343)
预是至关重要的
•
卒中二级预防危险分层及他汀治疗目标值
危险 分层 临床描述 启动他汀 的LDL-C 他汀治疗 方案 LDL-C 目标值
极高 危(I)
缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况： • 有动脉-动脉栓塞证据 • 有脑动脉粥样硬化易损斑块 证据
缺血性卒中或TIA，伴以下任
一危险因素： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 持续吸烟 动脉硬化 有颈内外动脉粥样硬化斑块证 据
例如：既往有卒中的76岁高血压患者（4分） Go AS. JAMA 2001;285:2370
缺血性卒中伴有房颤患者
• 华法林抗凝（INR2.0~3.0） • 不能用华法林者，ASA单药治疗 • 不推荐氯吡格雷+ASA双联治疗
• LMWH可作为短期停用华法林的衔接治疗
抗血小板治疗
(单一抗血小板药物 双重抗血小板药物)
These results demonstrate non-inferiority of cilostazol to aspirin for secondary stroke prevention.
–
在缺血性卒中的二级预防中，西洛他唑 并
不比阿司匹林逊色，出血性卒中明显减少
– 西洛他唑组的头痛、头晕、心悸、心动过
二级预防
• ESO ，2008
– 急性期过后应给以降血压治疗，包括血压正常者（I， A） – 强调个体化，未推荐明确的达标值 – 对可疑低血流动力学脑梗死和双侧颈动脉狭窄的患者， 不建议强化降压
• 我国，2010
– 参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性等情况 – 降压目标一般应达到140/90 mmHg 或以下 – 理想应达到130/80 mmHg或以下（II，B）
0.0371 (0.0310~0.0445)
0.743 (0.564~0.981)
0.0357*
阿司匹林组
1335
119
3203.6
Criteria of non-inferiority: Upper limit of 95%Cl *:P-value was lower than significance level 0.0471 for hazard ratio≤1.33
• 尚未在其他种族的卒中人群中进行研究
抗栓治疗的选择
• 根据药物的安全性、耐受性、有效性和费用
• 最多采用的是阿司匹林（ASA）(过敏、出血除外) • 服ASA期间仍发生血栓事件者，改用氯吡格雷 • 氯吡格雷＋ASA：急性冠脉综合征和放支架者 • 华发令：仅限于心源性性卒中
或不能耐受抗血小板治疗者
不考虑 <2.1mmol/L 强化降脂 （80mg/dl） 或 LDL-C降低 幅度>40%
极高 危(II)
• • • • •
>2.1mmol/L （80mg/dl）
<2.6mmol/L （100mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA >2.6mmol/L 高危 标准降脂 或 （100mg/dl） （除外心源性卒中） LDL-C降低 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2008;47:873-875.
速明显增多
抗血小板药物仍存在明显的缺陷
• 治疗失败 或 “药物抵抗”
足量的抗血小板药物，仍有10%～
20%的患者血栓事件复发
要注意抗血小板药物的变异
• 阿司匹林抵抗
• 氯吡咯雷抵抗
• CYP2C19的基因突变（2、3等位基因纯合
子），不良代谢导致疗效降低
Holmes Jr, et al.JACC20; 2010:56(4):321-341
• aCAS常见
无症状性颈动脉狭窄 （aCAS）
＞50%狭窄：2%~8%；＞80%：1%~2% • 男性更为常见 • 随年龄增长，其患病率增加 ＞60岁：8%~10% • 共病的患病率增加 冠心病：20%~40% 周围动脉病：15%~25% de Weerd M, et al. Stroke 2009;40:1105-1113 Jacobowitz GR, et al. J Vasc Surg 2003;38:705
aCAS—内科治疗的改善
• OXVASC Ontario cohort study • 468例aCAS≥60% • 与2003年前比较，强化内科治疗后血管事件显著减少 其中微栓塞 12.6%------3.7%（p＜0.001） 卒中（2年） 8.8%------1.0%（p＜0.001） 血管事件（卒中等）17.6%---5.5 %（、）
• 动脉血栓形成多因素、多作用机制的复杂过程
• 抗血小板药物仅是针对其中的某个环节
• 药物经消化道吸收程度 个体差异、药物之间相
互作用（如ASA与NSAIDs、氯吡格雷与质子泵抑制剂）、
肝脏细胞色素P450酶（CYP酶）基因多态性均
是引起药物作用个体差异及治疗失败的可能原因
寻求新的抗血小板药物
ADP-P2Y12受体拮抗剂
卒中预防的关注点
• 平稳降血压，提倡长效降压药
• 血糖平稳，血糖大起大落都是卒中的危险
因素
• 心源性卒中诊断并不容易 • 注意抗血栓药物的变异性
• 脑卒中的二级预防
CHADS2危险分层
• 下列情况，每个1分 心衰、高血压、75岁以上、糖尿病 • 既往有卒中或TIA史，加2分 • 低危：0～1分 • 中危：2～3分 • 高危：4～6分
加强脑卒中的防治工作
卒中是可预防的疾病，只要采取恰当的防治措 施，卒中患者可以恢复，可有良好的生活质量，卒 中是可以战胜的！
缺血性卒中的诊断
危险因素
大动脉粥样硬化
心源性卒中
穿支动脉疾病
其他病因
病因不明
病因
载体动脉 堵塞穿支 动脉-动脉 栓塞 低灌注/ 栓子清除下降 混合型
血栓形成
发病机制
非常明确的危险因素
• 其他脑血管病的危险因素还有心脏病、糖、 脂代谢紊乱、嗜烟酗酒、肥胖、缺少身体 活动、遗传和心理因素等。
变更生活方式
• 降低体重
• 戒酒或限制摄入（喝大酒者）
• 规律的有氧运动
• 戒烟 • 富含水果、蔬菜和低脂的饮食
控制高血压 许多RCTs研究均表明： 高血压性缺血性卒中和出血性卒中的患者， 控制血压可使卒中的相对风险减少 35% ~ 45 ％).
• 对COX-2无明显影响，对缺血性卒中和心梗的
抗血小板效果与ASA类似，但出血并发症更少
• 目前缺乏进一步的临床试验对其进行评价
寻求新的抗血小板药物
• 沙格雷酯（安步乐克，Sarpogelate） 选择性5HT2A受体拮抗剂 • 日本S-ACCESS研究 1510例新发缺血性卒中 患者。沙格雷酯的疗效并不比ASA差 • 沙格雷酯治疗组患者的出血并发症显著减少
• 普拉格雷（Prasugrel）比氯吡格雷更强、起效 更迅速
• 替卡格雷（Ticagrelor/ADZ6140）停药后血小板 功能能较快的恢复正常
• 坎格雷洛（cangrelor） 一种经静脉给药的速效、 短时、可逆的P2Y12受体拮抗剂
寻求新的抗血小板药物
• 凝血酶受体拮抗剂 • 通过血小板表面的血小板蛋白酶-活化受体（PAR） 家族介导，其中PAR-1起最主要的作用 • SCH530348（Vorapaxar） • E-5555
• 所有出血 ASA（≤325mg/d）（4.8%），氯吡格雷（2.9%），
aggrenox（3.6%），ASA加氯吡格雷（10.1%）
• 单药治疗引起大出血 （2.5%）
Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507
• 根据药物基因学
• 个体化治疗
抗血小板药物仍存在明显的缺陷
• 出血风险增加
ASA及氯吡格雷均存在剂量依赖的出血风
险，二者联用时其风险进一步增加
Angiolillo DJ. American Journal of Cardiology 2009; 103(Suppl): 27A-34A
抗血小板药物力度越大，出血风险越高
我国高血压患者的特点
• 发病率南低北高
• 高盐摄入，低钾（尿 K/Na 0.15 US 0.45）
• 盐敏感性高血压患者比例高
• 昼夜血压差变异大
• 高同性半胱氨酸血症 （H型高血压）
一级预防
• 基石地位 • ESO ，2008
– 高血压患者，降血压治疗目标值是 120/80mmHg – 高血压前期（120~139/80~90mmHg）者，如 伴有充血性心力衰竭、MI、DM或慢性肾功能衰 竭，应给以抗高血压药（I，A）
无症状性颈动脉狭窄外科试验 （ACST）
• ＜ 75%无症状的患者，成功的CEA能使10年的卒中风险
下降（46%） • • 卒中风险下降的半数中是致残性和致命性卒中 不论是男性还是女性，卒中的10年风险降低都是显著的
Halliday A et al. Lancet 2010; 376:1074--1084
症状性颈动脉狭窄--CAS和CEA
• 安全性是否相当 比较早期结果 治疗后30d并发症发生率 • 比较所有的亚组是否一样 增加样本例数，所有的试验pool data • 长期效果是否相当 比较卒中的长期发病率 比较血管的长期开通情况
一些研究的结论
• CAS治疗后有较高的卒中和死亡发生率，尤
其是年龄较大者。CAS患者心梗发生率较少 • 对年轻的患者，死亡和卒中的早期发生率似 乎一样 • CEA是首选的治疗，但年轻者、不能做CEA 者，可以选择CAS • 长期效果等，有待于一些正在进行中的试验 的完成
预防卒中的抗血小板治疗: 有效性比较*
药物 阿司匹林 氯吡格雷 剂量 与安慰剂比较相对风险减少 (%) 25 30
75 ～1,300 mg /d 75 mg /d
潘生丁加上
200 mg 2次/d
35 ～40
阿司 根据危险因素分层（Essen 评分）
• 根据发病机制和药物作用靶点
ASA （1%），氯吡格雷（0.85%），
aggrenox（0.93%），ASA加氯吡格雷（1.7%），抗凝药
西洛他唑预防卒中研究2（CSPS2 ）设计
• 多中心, 双盲, 随机, 前瞻性对比研究
• 278个研究机构， 2,557 非心源性栓塞的缺血性卒中患者 • 2003 年12月~ 2006年10月 •西洛他唑100mg ，日2次. 阿司匹林 81mg /d (双盲双模拟)
高脂血症
糖尿病
吸烟
无症状性颈动脉疾病
心房纤颤
镰状细胞贫血
可能的危险因素
肥胖 寡动
空腹血糖异常
不良饮食／营养 酗酒
高同型半胱氨酸血症
违禁药物滥用 高凝状态
激素替代治疗／口服避孕药
炎症过程 呼吸睡眠暂停
脑血管病的预防(一级预防）
脑血管病的危险因素－－早发现、早治疗
• 脑血管病的首位危险因素即是高血压。
Dominick JA, et al. European Heart Journal 2010;31:17–28 Martorell L, et al. Thrombosis & Haemostasis2008; 99:305-315
寻求新的抗血小板药物
• 三氟柳（Triflusal） 一种水杨酸结构类似物， COX-1抑制剂
降血压药物的选择
• 推荐利尿药，利尿药+ACEI
• 个体化原则，考虑到患者的具体情况（肾
功损害、心脏病、糖尿病等）
• 改变不利生活方式
2型糖尿病与脑卒中
• 2DM显著增加卒中的风险 • 在卒中的各个疾病阶段（发病、致残、死亡）， 2DM是额外的风险负担 • 2DM使年轻人、女性的卒中风险增加 • 尽管使用抗血小板药，首发或复发卒中事件经常 发生 • 胰岛素抵抗是卒中的独立危险因素
Marquardt L, et al. Stroke 2010;41e11-17 Spence JD et al. Arch Neurol 2010;67:180-186
• •
21世纪，对aCAS患者的最佳治疗仍不清楚 通过随机试验，评价支架治疗效果 2-arm 试验是有用的（ACST-2） 3-arm 试验是必要的 （SPACE-2） 对任何1例aCAS患者，危险因素的强化干
• 治疗时间: 最少1 年， 最多5 年
(卒中)主要终点事件发生情况
发生率/每年.人 治疗组 患者数量 发生例数 整个观察事件 Estimate (95% CI) Estimate (95% CI) HR Log-rank test pvalue
西洛他唑组
1337
82
2965.9
0.0276 (0.0223~0.0343)
预是至关重要的
•
卒中二级预防危险分层及他汀治疗目标值
危险 分层 临床描述 启动他汀 的LDL-C 他汀治疗 方案 LDL-C 目标值
极高 危(I)
缺血性卒中或TIA，属于以下 任一种情况： • 有动脉-动脉栓塞证据 • 有脑动脉粥样硬化易损斑块 证据
缺血性卒中或TIA，伴以下任
一危险因素： 糖尿病 冠心病 代谢综合征 持续吸烟 动脉硬化 有颈内外动脉粥样硬化斑块证 据
例如：既往有卒中的76岁高血压患者（4分） Go AS. JAMA 2001;285:2370
缺血性卒中伴有房颤患者
• 华法林抗凝（INR2.0~3.0） • 不能用华法林者，ASA单药治疗 • 不推荐氯吡格雷+ASA双联治疗
• LMWH可作为短期停用华法林的衔接治疗
抗血小板治疗
(单一抗血小板药物 双重抗血小板药物)
These results demonstrate non-inferiority of cilostazol to aspirin for secondary stroke prevention.
–
在缺血性卒中的二级预防中，西洛他唑 并
不比阿司匹林逊色，出血性卒中明显减少
– 西洛他唑组的头痛、头晕、心悸、心动过
二级预防
• ESO ，2008
– 急性期过后应给以降血压治疗，包括血压正常者（I， A） – 强调个体化，未推荐明确的达标值 – 对可疑低血流动力学脑梗死和双侧颈动脉狭窄的患者， 不建议强化降压
• 我国，2010
– 参考高龄、基础血压、平时用药、可耐受性等情况 – 降压目标一般应达到140/90 mmHg 或以下 – 理想应达到130/80 mmHg或以下（II，B）
0.0371 (0.0310~0.0445)
0.743 (0.564~0.981)
0.0357*
阿司匹林组
1335
119
3203.6
Criteria of non-inferiority: Upper limit of 95%Cl *:P-value was lower than significance level 0.0471 for hazard ratio≤1.33
• 尚未在其他种族的卒中人群中进行研究
抗栓治疗的选择
• 根据药物的安全性、耐受性、有效性和费用
• 最多采用的是阿司匹林（ASA）(过敏、出血除外) • 服ASA期间仍发生血栓事件者，改用氯吡格雷 • 氯吡格雷＋ASA：急性冠脉综合征和放支架者 • 华发令：仅限于心源性性卒中
或不能耐受抗血小板治疗者
不考虑 <2.1mmol/L 强化降脂 （80mg/dl） 或 LDL-C降低 幅度>40%
极高 危(II)
• • • • •
>2.1mmol/L （80mg/dl）
<2.6mmol/L （100mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA >2.6mmol/L 高危 标准降脂 或 （100mg/dl） （除外心源性卒中） LDL-C降低 他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议. 中华内科杂志. 2008;47:873-875.
速明显增多
抗血小板药物仍存在明显的缺陷
• 治疗失败 或 “药物抵抗”
足量的抗血小板药物，仍有10%～
20%的患者血栓事件复发
要注意抗血小板药物的变异
• 阿司匹林抵抗
• 氯吡咯雷抵抗
• CYP2C19的基因突变（2、3等位基因纯合
子），不良代谢导致疗效降低
Holmes Jr, et al.JACC20; 2010:56(4):321-341
• aCAS常见
无症状性颈动脉狭窄 （aCAS）
＞50%狭窄：2%~8%；＞80%：1%~2% • 男性更为常见 • 随年龄增长，其患病率增加 ＞60岁：8%~10% • 共病的患病率增加 冠心病：20%~40% 周围动脉病：15%~25% de Weerd M, et al. Stroke 2009;40:1105-1113 Jacobowitz GR, et al. J Vasc Surg 2003;38:705
aCAS—内科治疗的改善
• OXVASC Ontario cohort study • 468例aCAS≥60% • 与2003年前比较，强化内科治疗后血管事件显著减少 其中微栓塞 12.6%------3.7%（p＜0.001） 卒中（2年） 8.8%------1.0%（p＜0.001） 血管事件（卒中等）17.6%---5.5 %（、）
• 动脉血栓形成多因素、多作用机制的复杂过程
• 抗血小板药物仅是针对其中的某个环节
• 药物经消化道吸收程度 个体差异、药物之间相
互作用（如ASA与NSAIDs、氯吡格雷与质子泵抑制剂）、
肝脏细胞色素P450酶（CYP酶）基因多态性均
是引起药物作用个体差异及治疗失败的可能原因
寻求新的抗血小板药物
ADP-P2Y12受体拮抗剂
卒中预防的关注点
• 平稳降血压，提倡长效降压药
• 血糖平稳，血糖大起大落都是卒中的危险
因素
• 心源性卒中诊断并不容易 • 注意抗血栓药物的变异性
• 脑卒中的二级预防
CHADS2危险分层
• 下列情况，每个1分 心衰、高血压、75岁以上、糖尿病 • 既往有卒中或TIA史，加2分 • 低危：0～1分 • 中危：2～3分 • 高危：4～6分
加强脑卒中的防治工作
卒中是可预防的疾病，只要采取恰当的防治措 施，卒中患者可以恢复，可有良好的生活质量，卒 中是可以战胜的！
缺血性卒中的诊断
危险因素
大动脉粥样硬化
心源性卒中
穿支动脉疾病
其他病因
病因不明
病因
载体动脉 堵塞穿支 动脉-动脉 栓塞 低灌注/ 栓子清除下降 混合型
血栓形成
发病机制
非常明确的危险因素
• 其他脑血管病的危险因素还有心脏病、糖、 脂代谢紊乱、嗜烟酗酒、肥胖、缺少身体 活动、遗传和心理因素等。
变更生活方式
• 降低体重
• 戒酒或限制摄入（喝大酒者）
• 规律的有氧运动
• 戒烟 • 富含水果、蔬菜和低脂的饮食
控制高血压 许多RCTs研究均表明： 高血压性缺血性卒中和出血性卒中的患者， 控制血压可使卒中的相对风险减少 35% ~ 45 ％).
• 对COX-2无明显影响，对缺血性卒中和心梗的
抗血小板效果与ASA类似，但出血并发症更少
• 目前缺乏进一步的临床试验对其进行评价
寻求新的抗血小板药物
• 沙格雷酯（安步乐克，Sarpogelate） 选择性5HT2A受体拮抗剂 • 日本S-ACCESS研究 1510例新发缺血性卒中 患者。沙格雷酯的疗效并不比ASA差 • 沙格雷酯治疗组患者的出血并发症显著减少
• 普拉格雷（Prasugrel）比氯吡格雷更强、起效 更迅速
• 替卡格雷（Ticagrelor/ADZ6140）停药后血小板 功能能较快的恢复正常
• 坎格雷洛（cangrelor） 一种经静脉给药的速效、 短时、可逆的P2Y12受体拮抗剂
寻求新的抗血小板药物
• 凝血酶受体拮抗剂 • 通过血小板表面的血小板蛋白酶-活化受体（PAR） 家族介导，其中PAR-1起最主要的作用 • SCH530348（Vorapaxar） • E-5555
• 所有出血 ASA（≤325mg/d）（4.8%），氯吡格雷（2.9%），
aggrenox（3.6%），ASA加氯吡格雷（10.1%）
• 单药治疗引起大出血 （2.5%）
Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis 2008;25:457-507
• 根据药物基因学
• 个体化治疗
抗血小板药物仍存在明显的缺陷
• 出血风险增加
ASA及氯吡格雷均存在剂量依赖的出血风
险，二者联用时其风险进一步增加
Angiolillo DJ. American Journal of Cardiology 2009; 103(Suppl): 27A-34A
抗血小板药物力度越大，出血风险越高
我国高血压患者的特点
• 发病率南低北高
• 高盐摄入，低钾（尿 K/Na 0.15 US 0.45）
• 盐敏感性高血压患者比例高
• 昼夜血压差变异大
• 高同性半胱氨酸血症 （H型高血压）
一级预防
• 基石地位 • ESO ，2008
– 高血压患者，降血压治疗目标值是 120/80mmHg – 高血压前期（120~139/80~90mmHg）者，如 伴有充血性心力衰竭、MI、DM或慢性肾功能衰 竭，应给以抗高血压药（I，A）
无症状性颈动脉狭窄外科试验 （ACST）
• ＜ 75%无症状的患者，成功的CEA能使10年的卒中风险
下降（46%） • • 卒中风险下降的半数中是致残性和致命性卒中 不论是男性还是女性，卒中的10年风险降低都是显著的
Halliday A et al. Lancet 2010; 376:1074--1084
症状性颈动脉狭窄--CAS和CEA
• 安全性是否相当 比较早期结果 治疗后30d并发症发生率 • 比较所有的亚组是否一样 增加样本例数，所有的试验pool data • 长期效果是否相当 比较卒中的长期发病率 比较血管的长期开通情况
一些研究的结论
• CAS治疗后有较高的卒中和死亡发生率，尤
其是年龄较大者。CAS患者心梗发生率较少 • 对年轻的患者，死亡和卒中的早期发生率似 乎一样 • CEA是首选的治疗，但年轻者、不能做CEA 者，可以选择CAS • 长期效果等，有待于一些正在进行中的试验 的完成
预防卒中的抗血小板治疗: 有效性比较*
药物 阿司匹林 氯吡格雷 剂量 与安慰剂比较相对风险减少 (%) 25 30
75 ～1,300 mg /d 75 mg /d
潘生丁加上
200 mg 2次/d
35 ～40
阿司 根据危险因素分层（Essen 评分）
• 根据发病机制和药物作用靶点
ASA （1%），氯吡格雷（0.85%），
aggrenox（0.93%），ASA加氯吡格雷（1.7%），抗凝药
西洛他唑预防卒中研究2（CSPS2 ）设计
• 多中心, 双盲, 随机, 前瞻性对比研究
• 278个研究机构， 2,557 非心源性栓塞的缺血性卒中患者 • 2003 年12月~ 2006年10月 •西洛他唑100mg ，日2次. 阿司匹林 81mg /d (双盲双模拟)