RSV呼吸道合胞病毒防治进展

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抗病毒治疗

新型抗RSV药物
包括G蛋白抑制剂、F蛋白抑制剂、N蛋白抑制剂、
IMPDH抑制剂等,多数正进行临床试验,未来5年
内最有希望取得突破
抗病毒治疗

小干扰RNAs (siRNAs)
• 近年发展起来的一种基因沉寂技术, 已成为分子
生物学研究中最为活跃的热点之一
• 能以RNA序列特异性的方式降解靶mRNA,抑制
100,000
150,000
200,000
250,000
Leader S . Pediatr Infect Dis J. 2002; 21:629.
流行病学
流行病学
流行病学
• Globally, RSV is the most common cause of childhood ALRI and a major cause of admission to hospital as a result of severe ALRI • Mortality data suggest that RSV is an important cause of death in childhood from ALRI, after pneumococcal pneumonia and Haemophilus influenzae type b
Sigurs N,et al. Thorax, 2010 Jun 27. [Epub ahead of print]


三、治疗进展
抗病毒治疗

病毒唑 病毒治疗的药物,由于其潜在的副作用及价格昂
• 雾化吸入是唯一经美国FDA批准用于RSV感染抗 贵,近年临床应用有所减少
• AAP推荐用于严重的RSV毛细支气管炎或有严重 疾病危险的患儿如免疫缺陷病、血流动力学显著 异常的心肺疾病



RSV流行的发病时间、持续时间、严重程度及峰
活动在不同地区和监测年份会有变化
Percent Positive
10 20 30 40 0 1/8/1999 3/12/1999 5/14/1999 7/17/1999 9/18/1999 11/20/1999 1/22/2000 3/25/2000
2天及感染后3天鼻腔喷雾ALN-RSV01 ,结果鼻
腔冲洗液中RSV减少了38%,显示其具有显著的
抗RSV作用,安全且耐受良好
• 正进行的Ⅱ期临床试验将确定其是否可广泛应用
抗病毒治疗

ALN-RSV01
• 新近的随机双盲对照研究显示,16名肺移植后 RSV感染成人接受雾化 ALN-RSV01治疗3天后, 平均日症状评分降低;3个月后闭塞性细支气管炎
抗病毒治疗


病毒唑 随访RSV毛细支气管炎住院儿童直至平均6.2岁, 病毒唑组哮喘或反复喘息发病率低于非病毒唑组; 过敏原皮试阳性率降低,表明病毒唑是减少哮喘 发生、反复喘息及过敏的独立因素
• 荟翠分析显示病毒唑雾化吸入可减少RSV-LRTI患 儿的机械通气时间,缩短住院天数,并可能与减少 RSV感染后反复喘息的发生相关
Bronchiolitis (caused by RSV)
220,379
Bronchiolitis (cause unspecified)
Pneumonia (cause unspecified) Jaundice Dehydration
0 50,000 87,826
181,662
121,558
73,250
150~300nm,呈球形或丝状颗粒 能在多种培养基中生长,并产生合胞体

生物学特性

基因组为由15222个核苷酸组成的非节段性、
单股负链RNA,包含10种基因,能编码11种
蛋白质产物,包括F蛋白、G蛋白、 N蛋白、 P 蛋白、非结构蛋白(NS1、NS2)、小疏水 蛋白(SH)等

病毒结构由被膜、核衣壳和核心组成,被膜上 有G、F和SH糖蛋白3种跨膜蛋白 F蛋白和G蛋白是病毒主要的保护性抗原

生命早期的RSV感染是哮喘发病独立的高危因素

RSV-LRTI至少在发病后10年内与反复喘息、气道 高反应性(AHR)及哮喘之间有密切联系
近30%住院的RSV毛细支气管炎患儿在13岁前发 生反复喘息,并可持续至成年早期 最新研究显示生命早期严重RSV毛细支气管炎后 18年哮喘发病率、过敏性疾病及对过敏原的敏感 性均明显增加
靶基因表达, 减少蛋白合成
• 具有针对靶点抑制的专一性高、用量少和毒性小
等特点, 为其大剂量、多靶点应用提供了可能
抗病毒治疗

小干扰RNAs (siRNAs)
• 体内外研究显示其能抑制RSV感染,是很有前途
的候选药物
• BALB/c小鼠鼻腔滴注siRNAs可抑制RSV复制,
在感染前后使用均可导致肺部病毒滴度显著下降、
CHD 57 11 31.6 19.3
CLD 79 10 36.7 25.3
PREM (<37wks) 148 7 25 18.2
Age < 6 wks 101 6 28.7 16.8
Hospital Days (median) % in ICU
% Mechanical Ventilation
Days Suppl Oxygen

严重感染的危险因素


慢性肺疾病
先天性心脏病


神经系统疾病
免疫缺陷病 早产儿 小于6周
本院严重RSV-LRTI的危险因素

小于3月 先天性心脏病 早产/低出生体重 呼吸系统发育畸形 脑发育不全 营养不良
Effects of Underlying Disease
Healthy # Patients 372 5 7.3 3.2
日托儿童;有学龄期同胞 2个以上家庭成员同居一个卧室 多胎、早产 暴露于环境空气污染物 出生距RSV感染季节少于6个月
危险因素

若同时有两个危险因素,RSV相关住院的危险性 至少增加了3.62倍

33-35W出生的早产儿RSV相关疾病住院的危险 性最高 生活在高海拔地区也与RSV相关疾病的住院风险 增加有关
• The development of novel prevention and treatment strategies should be accelerated as a priority
Nair H, et al. Lancet, 2010,375(9725):1545-55
流行病学

RSV感染呈全球性,局部可暴发流行,各地区有 各自独特的病毒活动气候特征 全年均可发病,流行有明显的季节和地域差异, 温带地区多在秋季和冬季;热带地区多在夏季 典型的RSV季节通常在11月或12月开始,在1月 或2月达高峰,3月或4月结束,持续4~5个月

RSV也是流行性喘憋性肺炎的主要病原,可发生
大规模的暴发流行

RSV感染已成为全球性的严重公共卫生问题之一
流行病学

几乎所有儿童至2岁时均感染过RSV,近40%发 展为LRTI, 其中超过60%系1岁内感染
50~90%毛细支气管炎和10%~30%肺炎由RSV 感染所致,2~3%需住院治疗,病死率小于1% 3个月以下婴儿、早产儿、伴先天性心脏病、慢性 肺疾患及免疫缺陷时病死率升高
生物学特性

每年特定地区流行的优势亚型可不同,也可共循
环,两种亚型所占的比例可随季节而变化

全球多数地区以A亚型流行为主,亚型与疾病
严重程度间的关系尚不确定

北京地区自2001~ 2004年流行均以A亚型占优势

我院2002~2003年及2003~2004年冬春季均以
A亚型为主, 分别占76.7%和82.0%
早产儿 194 11 14.4 3.1
< 3月 938 10 11.2 2.0
吸氧天数 死 亡
2 0
5 1
6 0
4 0
3 0
遗传因素


许多严重RSV感染患儿并不存在危险因素
TOLL样受体、肺表面活性蛋白、细胞因子、趋化
因子等炎症介质基因及其受体多态性可能与严重
RSV感染的易感性或病情相关
RSV感染与哮喘关系
的发生率也降低,且耐受良好,未见不良反应
抗病毒治疗

RSV-604(A-60444) A和B亚型均有明显的抑制活性
• 是首个RSV N蛋白抑制剂,对临床分离的RSV • 已在成人和儿童通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验,显示
其安全且耐受良好,无严重的不良反应
F 蛋白为融合蛋白,使病毒包膜RNA与宿主细胞
膜融合而形成合胞体,具有高度保守性

抗F蛋白抗体能阻止病毒侵入上皮及进一步扩散
生物学特性

分A和B亚型,A亚型有7个基因型,B亚型有 4个基因型 亚型间主要的抗原变异在于G蛋白

亚型内也有抗原和基因变异,也发生在G蛋白
G蛋白所产生的中和抗体对于再次感染的保护性 具有亚型特异性
生物学特性

一次流行可有多个基因型共循环,存在由不同病
毒株引起的传播链,其中1或2个基因型为优势流
行基因型

每年的优势基因型也可不相同,相同的基因型可
出现在不同的流行地区及流行年份
二、流行病学
流行病学

RSV是婴幼儿下呼吸道感染(LRTI)最常见的病
原,也是老年人和干细胞移植者重要的LRTI病原
RSV感染的流行病学及防治进展
温州医学院附属育英儿童医院呼吸科
目录

生物学特性 流行病学 预防 治疗进展 感染控制

一、生物学特性
生物学特性

呼吸道合胞病毒 (Respirtory syncytial virus,
RSV) 于1956年首次从呼吸道感染的患儿体内分
离到

属副粘病毒科、肺炎病毒属,病毒颗粒直径约

Coloured transmission electron micrograph of respiratory syncytial virus particles
Leabharlann Baidu
病毒结构图
生物学特性

G蛋白是RSV结构蛋白中变异最显著的蛋白,与
病毒吸附于细胞表面有关


G蛋白是RSV刺激机体产生保护性抗体的抗原
100
50
0 Sept Oct Nov Dec Jan Feb Mar April May June July Aug
本院2005-2009年RSV-LRTI流行情况
本院各年度不同月份RSV-LRTI分布
危险因素

先天性心脏病、慢性肺疾病、神经肌肉疾病 及免疫缺陷病

母亲受教育程度较低;缺乏母乳喂养


流行病学

1岁以下儿童与RSV相关的住院率为15-40‰; 年死亡率为5-8/10万 全球每年有6400万婴儿感染RSV,死亡约60万


发展中国家儿童RSV感染率与发达国家相似, 但死亡率较发达国家明显升高 RSV毛细支气管炎是1岁以下儿童住院最常见的 疾病, 疾病的负担已超过流感

Top Five Causes of Hospitalization for Children < One-Year Old (National Hospital Discharge Survey)
5/27/2000
7/29/2000 9/30/2000 12/2/2000 2/3/2001 4/7/2001 6/9/2001 8/11/2001 10/6/2001
Percent Positive Respiratory Syncytial Virus Tests in the United States, by Week of Report Three-Week Running Average
RSV Epidemiology – U.S.A
Antigen Detection Virus Isolation
12/8/2001
2/9/2002 4/13/2002 6/15/2002
Yearly Virology Data
300 250
200
99'-00' 00'-01' 01'-02'
150
气道炎症减轻、AHR降低
抗病毒治疗

ALN-RSV01
• 能干扰编码RSV N蛋白的mRNA合成,RSV感染 动物鼻腔吸入可抑制病毒复制 • 是首个在人体测试的以病原微生物为靶标的 siRNAs,也是首个用于人类呼吸道的siRNAs
抗病毒治疗

ALN-RSV01
• 随机双盲对照研究显示,88名成人在RSV感染前
Death (#)
2 0
7 3
6 4
4 5
3 1
Wang EEL et al J Pediatr 126:212; 1995
各种基础疾病对临床指标的影响
呼吸系统 发育畸形 27 13 22.2 11.1
健康儿 例 数 住院天数 入住ICU % 机械通气 % 1900 9 2.5 0.2
先心 281 13 19.6 6.4
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