化学药品研发思路

以下内容仅代表个人意见
药品立项开发流程 及应重点注意的问题梳理
主讲：刘春平
目录
1. 风险控制 2. 产品立项 3. 方案设计 4. 实验实施 5. 撰写材料 6. 注册申报
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1.研发风险控制
1.1 技术风险
现有技术条件、专利/行政保护
1.2 市场风险
临床必需
1.3 财务风险
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强化了工艺验证—生产规模
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实例 1 固体口服制剂的全程控制与工艺验证
XXXX片剂
处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁
制备工艺:干粉直接压片 原辅料过筛→原辅料的混合→与润滑剂的混合→直接压片 →包衣
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4.实验实施
4.3 工艺研究
强化了工艺验证—生产规模
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制剂工艺研究
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制剂工艺研究
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制剂工艺研究
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制剂工艺研究
处方组成的考察
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制剂工艺研究
处方组成的考察
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制剂工艺研究
辅料相溶性考察
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4.实验实施
4.3 工艺研究
0.5 1 n 2 f 2 50log1 wt Rt Tt 100 n t 1
公式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积溶出率。 当用于不同来源制剂间比较时，ƒ2因子应≥50；当用于同一来源制剂间 比较时（批间/批内差异、各种变更等），ƒ2因子应≥65。
药典、其它法规等……
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4.实验实施
其它相关技术要求
（1）药品注册研制现场核查要点及判定原则(国食药监注 [2008]255号文) （2）药品注册生产现场检查要点及判定原则(国食药监注 [2008]255号文) （3）化学药品技术标准（国食药监注[2008]271号 ） （4）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准（国食


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4.4.2 体外溶出问题
采用多条溶出曲线剖析参比制剂

溶出介质的选择--普通制剂 (1)酸性药物制剂pH值分别为:1.2、5.5-6.5、6.8-7.5和水； (2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为:1.2、3.0-5.0、6.8和水； (3)难溶性药物制剂pH值分别为:1.2、4.04.5、6.8和水； (4)肠溶制剂pH值分别为:1.2、6.0、6.8和水。
缓控释制剂 pH值分别为:1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。
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4.4.2 体外溶出问题
测定时间点的设定--普通制剂和肠溶制剂可为:5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟 ，此后每隔1小时直至6小时止。 缓控释制剂可为:15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10 、12、24小时。 结束时间点的设定---
杂质谱:
对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。 杂质谱研究基本要求：
杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。 ----通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源 和结构等）； ---- 有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认； ---- 跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可 接受水平； ---- 结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂 质控制水平。
1、药物的水溶解性 2、药物渗透性测定法 http://www.tsrlinc.com/resources/services/
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4.实验实施
实施原则：
真实、科学、可靠
技术要求：
药品注册管理办法（圣经） CDE/FDA技术指导原则
可到http://www.cde.org.cn/下载
对包衣样品进行取样
控制指标: --外观 --厚度 --长度 --硬度 --重量差异 --平均重量 --片重差异 --崩解时间 --水分 关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速
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4.4质量研究
研究思路——保证同质性：
◆全面掌握被仿制药品的安全有效性及 质量控制信息； ◆核心是保证同质性——以同产品进行 质量对比研究，并进行验证性临床试验。
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立项相关检索技巧
1.药监网站相关信息检索
批准情况、受理情况、保护情况、说明书、处方等
2.专利信息检索 3.专业文献信息检索
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重点问题：
跟踪国际前沿质量控制的信息 致力于质量标准的提高
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4.4质量研究
质量对比研究的核心:
原因:
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4.4质量研究

重点关注之一. 聚集状态---“晶型”的一致性
药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性 质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、 蒸汽压等。
胶囊剂以转篮法/100转起始。 不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采 用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至 50μl、100μl，甚至200μl；同时加大流动相中有机相比例 ，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求 。
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4.4.2 体外溶出问题
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药物制剂的杂质谱
---药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 ⒈各种无机杂质 来源： ⑴工艺设备的表面材料的脱落和浸出。 ⑵各个原料药和辅料引入 ⑶不洁净的空间和包装材料引入 ⒉各种有机杂质 来源： ⑴各个原料药和辅料引入 ⑵不洁净的工艺设备引入（清场不干净） ⑶降解物： ---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 ---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容 器接触反应产生的物质 ⑷与包装材料产生的反应物
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新药/改剂品种开发总体思路
总的目标： 1、有效调控，鼓励创新； 2、提高服务于临床的要求： －－可替代性； －－明显的临床优势。
基本原则： 原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信 息、存在不足或缺陷； 更加强调---采用新技术 （技术合理） 临床应用优势 （研究制的必要性）
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重点: 各单元操作的控制

1) 原辅料过筛 控制指标: --过筛的开始时间 --结束时间 --筛网的目数 --环境的温湿度 --筛网的完整性(过筛前和过筛后) 关键工艺参数:粒度
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2)混合 控制指标:
--混合的开始时间 --结束时间 --环境的温湿度 --含量均一性 --含量 --水分 --密度 --休止角 --粒度
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仿制药研究总体思路
已有国家标准的药品申请→仿制药申请 －－对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药 品（国产、进口）； －－范围：中药-9、化学药品-6、生物制品－15； －－基本原则： 等同性 可替代性 --- 关键点: 可规模化的生产工艺 严格的质控措施

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当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以 内时，试验则可提前结束。
对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值 介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。
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4.4.2 体外溶出问题
装置与转速的确定--片剂以桨板法/50转起始；
关键工艺参数:时间
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3)压片
压片前--压片后--硬度试验--压片速度试验
控制指标:
--外观 --硬度 --脆碎度 --平均片重 --片重差异 --含量均匀度 --崩解时间 --水分
关键工艺参数: 压力、速度
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4)包衣
对包衣混悬液进行取样
控制指标: --环境温湿度 --包衣处方 --微生物限度
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原料药的杂质谱
---原料药中该药物实体之外的任何成分： ⒈各种无机杂质 来源： ⑴工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。 ⑵各个反应起始物和中间体引入 ⑶不洁净的空间和包装材料引入 ⒉各种有机杂质 来源： ⑴各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂） ⑵工艺合成的副产物 ⑶降解物 ---因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。 ---光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、 容器接触反应产生的物质 ⑷与包装材料产生的反应物
2. 立项
重点关注：
密切结合临床要求 把握选题、立项的合理性 ---仿制基础的可靠性

立项调研: 技术调研 市场调研 法规符合性

有效性评价 - 适应证/功能主治支持力度不足 安全性评价 - 难以保证临床用药人群安全性 果 综合评价 - 与已上市品种比较无明显优势 ）
潜在严重的、不可接受的后
（安全性、有效性、顺应性
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4.4质量研究
重点关注之二.
固体口服制剂体外释药度研究
日本:采用4条曲线来评价 美国:选取其中1条最能反映内在质量的曲线 中国:?
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4.4.2 体外溶出问题
具体要求:

1）生产规模为不少于今后工业化最大生产规模的1/10或 不少于10万个单位，个别昂贵品种可适当降低生产规模。 2）在至少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水 ）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且f2因子 大于50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。 3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、 生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。
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4.4.2有关物质研究
目前有关物质研究存在的主要问题

研究基础薄弱 杂质来源不清 杂质检查方法缺乏针对性 杂质检查结果难以评价
需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法
和验证水平。
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4.4.2 体外溶出问题
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4.4.2 体外溶出问题
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4.实验实施
4.3 工艺研究
对于制剂—重点关注:
关注之一:关注各种工艺的关键步骤, 如： 湿法制粒压片工艺 ---- 原辅料的处理、混合、制粒、干燥、压片 直接压片工艺 ---- 原辅料的处理、混合、压片
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制剂工艺研究
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百度文库
制剂工艺研究
对于所选时间点溶出结果变异系数的规定--所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%， 自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过 10%。
若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或 增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。
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4.4.2 体外溶出问题
f2因子法进行溶出曲线的比较
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3. 实验设计
3.1 实验总体规划
研发团队组建 实验条件 采购管理 进度（/时间）管理
3.2 各阶段实验设计
处方工艺研究阶段 尤其做好处方前分析 质量研究阶段 稳定性研究阶段
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处方前分析
BCS(biopharmaceutics classification system): :物药剂学分类系统
药物的理化性质 原料 药制 备工 艺
制剂 体外溶
出速率
晶型
制剂制备工艺
生物利用度
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药物的稳定性
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重点关注: 仿制药研发与评价中的晶型问题

仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要 多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。 ---对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的 信息; ---通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、 IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与 原研产品晶型一致。
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4.4.2 体外溶出问题
判断结果的依据
当ƒ2数值介于50～100时,被认为两条曲线相似。 该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶 出量平均差异限度不大于10%的考虑。
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4.4质量研究
重点关注之三.
有关物质研究

新版药典对杂质控制 的最新进展 CDE对杂质研究 的最新要求
药监注[2008]271号 ） ……
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4.实验实施
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4.1工艺研究
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4.实验实施
4.1工艺研究
对于原料—重点关注:
对起始原料、试剂和溶剂的质量控制； 对制备中间体的质量控制； 对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等； 关键中间体的质量控制(包括中间体的纯化方法、内控质量 标准、检验结果、对杂质谱的分析)