以EGFR为靶点的抗肿瘤药物
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酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
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酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 酪氨酸激酶（TK） 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。 的小分子物质。 酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 酪氨酸激酶（TK） 性地与ATP结合位点结合从而阻 性地与ATP结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体 EGFR）。 ）。他们的小分子结构使 （EGFR）。他们的小分子结构使 其能轻松地进入肿瘤并且能通过口 服用药。 服用药。
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受体二聚体化后， 受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活 磷酸化从而激活其下游的3 化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路： 主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( I3K)和 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路 通路、 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK STAT通路 通路。 和STAT通路。 3 条信号转导通路最终介导细胞分化、 条信号转导通路最终介导细胞分化、 生存、迁移、侵袭、 生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤 修复等一系列过程。 修复等一系列过程。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa） Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑
制多种人类肿瘤异种移植物的生长， 制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、 ）、前列腺癌 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌 和外阴癌。 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。
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10ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 表皮细胞生长因子受体（EGFR） 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
非小细胞肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤
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在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时， 制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在 与放射治疗同时应用时， 与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。 同作用。
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以 EGFR为靶点的药物主要 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 1.作用于受体胞内区的小分子 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2016及CIGW-2016及CI-1033 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 作用于受体胞外区的单克隆抗体 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。 72000等 其他类： 3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。 3.其他类 如免疫导向治疗、基因治疗等。
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单克隆抗体(MAb) 单克隆抗体(MAb)
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与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 与天然的配体相比， EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时 结合时， （EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时， 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。
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6
表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 其结构如图a,当其被配体 当其被配体EGF活化时 活化时, 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化( c)。 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上 截断EGFR 结合位点上， 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内， 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。 作用。
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表皮生长因子受体(EGFR)信号 表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。 都有表达。
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表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率 表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率， 细胞具有较低的更新率， 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。 小的。
单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR 单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑 EGFR， 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性 的酪氨酸激酶活性， 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促 EGFR的内吞和降解 的内吞和降解， 进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效 应。
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多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为： 发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类 1.喹唑啉类 2.pyralo- 吡咯并2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧 啶类
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CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。 激酶抑制剂。 PKI 166--在体内实验中，口服应用 166--在体内实验中 在体内实验中， 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 并能抑制肿瘤异种移植物的生长， EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 能有效地对抗EGFR家族的所有成 物，能有效地对抗EGFR家族的所有成 员。
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EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 的配体包括表皮生长因子 转化生长因子TGFα amphiregulin、 转化生长因子TGFα 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 EGF和转化生长因子 和转化生长因子TGFα是EGFR最重 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。 要的两个配体。
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Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准， 月被美国FDA 批准， 用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于2005 (NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获 准上市。 准上市。
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EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。 它成员形成的异源二聚体。
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EGFR的蛋白结构由三部分组成： EGFR的蛋白结构由三部分组成： 的蛋白结构由三部分组成
1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 1.胞外区 伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 胞外区： 621个氨基酸残基组成 个氨基酸残基组成。 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 2.跨膜区 锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 跨膜区： 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 3.胞内区 胞内区： 端区域，包含542个氨基酸残基 个氨基酸残基。 端区域，包含542个氨基酸残基。
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喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地 EGFR结合 结合， 与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期 细胞停留在G1期。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂。 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。 胰腺癌。 Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪 (GW572016)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反 部分的两个靶点， 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。
以EGFR为靶点的抗 EGFR为靶点的抗 肿瘤药物
周晴
表皮生长因子受体(epidermal 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是 receptor，EGFR)是 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上 的多功能糖蛋白， 的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族 成员之一。该家族包括EGFR、HER2、 成员之一。该家族包括EGFR、HER2、 HER3 和HER4。 HER4。
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pyralo- 吡咯并pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR 这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。 也具有高度的选择性。
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酪氨酸激酶抑制剂
(TKI)
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酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种 酪氨酸激酶（TK） 靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路 的小分子物质。 的小分子物质。 酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争 酪氨酸激酶（TK） 性地与ATP结合位点结合从而阻 性地与ATP结合位点结合从而阻 断配体激活表皮生长因子受体 EGFR）。 ）。他们的小分子结构使 （EGFR）。他们的小分子结构使 其能轻松地进入肿瘤并且能通过口 服用药。 服用药。
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受体二聚体化后， 受体二聚体化后，内在的蛋白激酶活 磷酸化从而激活其下游的3 化，TK 磷酸化从而激活其下游的3 条 主要信号通路： 主要信号通路：Ras2/Raf2/MAPK 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( I3K)和 通路、磷脂酰三磷酸肌醇( P I3K)和 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路 通路、 丝苏氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK STAT通路 通路。 和STAT通路。 3 条信号转导通路最终介导细胞分化、 条信号转导通路最终介导细胞分化、 生存、迁移、侵袭、 生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤 修复等一系列过程。 修复等一系列过程。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa） Gefitinib（ZD1839，Iressa）能抑
制多种人类肿瘤异种移植物的生长， 制多种人类肿瘤异种移植物的生长，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、 ）、前列腺癌 非小细胞肺癌（NSCLC）、前列腺癌、卵 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌 和外阴癌。 巢癌、乳腺癌、结肠癌和外阴癌。
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表皮细胞生长因子受体（EGFR）广 表皮细胞生长因子受体（EGFR） 泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤 细胞当中 ：
非小细胞肺癌 乳腺癌 结直肠癌 胃癌 前列腺癌 卵巢癌 头颈部肿瘤
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在与不同作用方式的化疗药物联合应用抑 制肿瘤细胞时， 制肿瘤细胞时， Gefitinib 表现出剂量依 赖性的协同作用。同样的， 赖性的协同作用。同样的， Gefitinib 在 与放射治疗同时应用时， 与放射治疗同时应用时，也具有累加和协 同作用。 同作用。
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以 EGFR为靶点的药物主要 EGFR为靶点的药物主要 有:
1.作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 1.作用于受体胞内区的小分子 作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制 剂(TKI) 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、 GW-2016及CIGW-2016及CI-1033 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 2.作用于受体胞外区的单克隆抗体(MAb) 作用于受体胞外区的单克隆抗体 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 西妥昔单抗(cetuximab)、ABX-EGF及 EMD 72000等。 72000等 其他类： 3.其他类：如免疫导向治疗、基因治疗等。 3.其他类 如免疫导向治疗、基因治疗等。
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单克隆抗体(MAb) 单克隆抗体(MAb)
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与天然的配体相比，抗表皮生长因子受体 与天然的配体相比， EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时 结合时， （EGFR）的单克隆抗体与EGFR结合时， 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的 细胞通路是一种具有极高特异性的作用方 式。
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表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 表皮生长因子受体(EGFR)在肿瘤生长和分化中起重要作 其结构如图a,当其被配体 当其被配体EGF活化时 活化时, 用,其结构如图a,当其被配体EGF活化时,通过二聚化使胞 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化( c)。 内酪氨酸激酶结构域被激活,从而受体被活化(图b、c)。
Gefitinib可竞争性结合于细胞表面的表面
生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK ） 催化区域Mg-ATP结合位点上 截断EGFR 结合位点上， 催化区域Mg-ATP结合位点上，截断EGFR 生成信号传到至细胞内， 生成信号传到至细胞内，从而起到抗肿瘤 作用。 作用。
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表皮生长因子受体(EGFR)信号 表皮生长因子受体(EGFR)信号 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 转导途径在调节肿瘤细胞的生长、 损伤修复和生存、新生血管生成、 损伤修复和生存、新生血管生成、 侵袭和转移中具有重要的作用， 侵袭和转移中具有重要的作用， 同时在相当一部分的人类肿瘤中 都有表达。 都有表达。
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表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率 表达EGFR的健康细胞具有较低的更新率， 细胞具有较低的更新率， 单克隆抗体在这类正常细胞上的作用是很 小的。 小的。
单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR 单克隆抗体能与配体竞争性结合EGFR，抑 EGFR， 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性 的酪氨酸激酶活性， 制配体激活EGFR的酪氨酸激酶活性，并促 EGFR的内吞和降解 的内吞和降解， 进EGFR的内吞和降解，从而起到抗肿瘤效 应。
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多种酪氨酸激酶抑制剂在开 发中，其中最常用的为： 发中，其中最常用的为：
1.喹唑啉类 1.喹唑啉类 2.pyralo- 吡咯并2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧 啶类
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CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 CI-1033—一种不可逆的EGFR酪氨酸 激酶抑制剂。 激酶抑制剂。 PKI 166--在体内实验中，口服应用 166--在体内实验中 在体内实验中， 并能抑制肿瘤异种移植物的生长，与 并能抑制肿瘤异种移植物的生长， EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力 EGFR酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 酪氨酸激酶具有很高的亲和力。 PD 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 158780--吡啶并嘧啶的一种衍生 能有效地对抗EGFR家族的所有成 物，能有效地对抗EGFR家族的所有成 员。
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EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 EGFR的配体包括表皮生长因子（EGF）、 的配体包括表皮生长因子 转化生长因子TGFα amphiregulin、 转化生长因子TGFα 、amphiregulin、肝 素结合表皮生长因子、betacellulin等 素结合表皮生长因子、betacellulin等。其 EGF和转化生长因子 和转化生长因子TGFα是EGFR最重 中EGF和转化生长因子TGFα是EGFR最重 要的两个配体。 要的两个配体。
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Gefitinib 于2003 年5 月被美国FDA 批准， 月被美国FDA 批准， 用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)，并已于2005 (NSCLC)，并已于2005 年3 月在中国获 准上市。 准上市。
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EGFR 与其配体结合后在细 胞表面形成二聚体。 胞表面形成二聚体。这种二 聚体包括与其本身形成的同 源二聚体和与erbB 源二聚体和与erbB 家族其 它成员形成的异源二聚体。 它成员形成的异源二聚体。
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EGFR的蛋白结构由三部分组成： EGFR的蛋白结构由三部分组成： 的蛋白结构由三部分组成
1.胞外区：伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 1.胞外区 伸出膜外与配体结合的氨基酸区域， 胞外区： 621个氨基酸残基组成 个氨基酸残基组成。 由621个氨基酸残基组成。 2.跨膜区：锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 2.跨膜区 锚定在细胞膜上由23个氨基酸残基构 跨膜区： 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 成螺旋状结构的中间跨膜区域。 3.胞内区：具有蛋白激酶结构域的细胞质内羧基 3.胞内区 胞内区： 端区域，包含542个氨基酸残基 个氨基酸残基。 端区域，包含542个氨基酸残基。
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喹唑啉
喹唑啉类分子能高选择性地 EGFR结合 结合， 与EGFR结合，并且是强效 的酪氨酸激酶抑制剂。 的酪氨酸激酶抑制剂。临床 前的研究显示这类药物能使 细胞停留在G1期 细胞停留在G1期。
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Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 Gefitinib（ZD1839，Iressa）--一种选 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂。 择性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。 Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能够 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的 高度特异性和可逆性的与细胞EGFR的TK 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 结合，在我国目前已被批准用于NSCLC、 胰腺癌。 胰腺癌。 Lapatinib (GW572016)是一口服吸收酪 (GW572016)是一口服吸收酪 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR 和 Her2 的TK 部分的两个靶点，主要不良反 部分的两个靶点， 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 应有腹泻、皮疹、胃痛、肝功异常。 。
以EGFR为靶点的抗 EGFR为靶点的抗 肿瘤药物
周晴
表皮生长因子受体(epidermal 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)是 receptor，EGFR)是 一种广泛分布于人体各组织细胞膜上 的多功能糖蛋白， 的多功能糖蛋白，是HER/ErbB 家族 成员之一。该家族包括EGFR、HER2、 成员之一。该家族包括EGFR、HER2、 HER3 和HER4。 HER4。
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pyralo- 吡咯并pyralo-/吡咯并-/吡啶并 嘧啶
这类化合物对EGFR 这类化合物对EGFR酪氨酸激酶 EGFR酪氨酸激酶 也具有高度的选择性。 也具有高度的选择性。
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