白蛋白紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌的临床研究
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Cowan RA, O’Cearbhaill RE, Zivanovic O, et al. Current status and future prospects of hyperthermic intraoperative intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) clinical trials in ovarian cancer. Int J Hyperthermia 2017,33:548-553.
妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识，2019 Kundranda MN, Niu J.Albumin-bound paclitaxel in solid tumors: clinical development and future directions. Drug Des Devel Ther. 2015,9:3767-3677.
研究内容
➢监测术后使用白蛋白紫杉醇HIPEC后血清药物浓度与腹 腔引流液药物浓度的变化
➢评价白蛋白紫杉醇HIPEC的生物利用度 ➢观察晚期卵巢癌HIPEC术中术后相关并发症情况 ➢分析晚期卵巢癌HIPEC远期预后情况
研究方法
➢白蛋白紫杉醇腹腔引流液药物浓度/血清药物浓度测算：
高效液相色谱法测定药物暴露量、 基质辅助激光解吸电离成像质谱 (IMS)
研究设计
研究为单中心、单臂、Ⅱ期临床研究。
晚期卵巢癌 （18-75岁）
肿瘤减灭术 HIPEC（白蛋
白紫杉醇 260mg/m2）
药物浓度监测 灌注前、30min、60min 灌注后30min/180min/12h/24h/48h
研究方案
➢排除标准
1.既往或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤（宫颈原位癌及乳腺原位癌除外） 2.受试者有未经治疗的中枢神经系统转移； 3.既往发生过胃肠道穿孔、腹腔脓肿或近期（3个月内）发生过肠梗阻者； 4.患有高血压，经降压药物治疗无法获得良好控制； 5.有未能良好控制的心脏临床症状或疾病； 6.凝血功能异常； 7.3个月内出现过显著临床、出血性胃溃疡或患有脉管炎等； 8.6个月内发生的动/静脉血栓事件； 9.已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向； 10.伴有活动性溃疡、未愈合创口或伴有骨折； 11.尿常规提示尿蛋白≥++并经证实24小时尿蛋白量>1.0g； 12.患者有活动性感染、治疗前7天内有不明原因发热≥38.5°C或白细胞>15*109/L； 13.患者有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）； 14.已知对任何研究药物或辅料过敏者； 15.经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫终止的因素
研究背景——HIPEC原理
➢ 腹腔热灌注化（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）：本质—腹腔化疗
➢温度在42-45°C范围内会导致致命的细胞损伤
• 细胞膜和细胞核形态改变 • 蛋白质变性 • 钙离子通透性改变
➢增加化疗药物协同作用
• 增加化疗药物穿透肿瘤的深度 • 同时杀灭M期肿瘤细胞
肿瘤细胞减灭术加HIPEC比单纯手术获得了更长的无复发生存期和总生存期
Willemien J. van Driel. et al.Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancபைடு நூலகம்r. N Engl J Med 2018; 378:230-240.
研究背景——HIPEC优势
NCCN指南III期卵巢癌术后可考虑用HIPEC（II级证据）
14.2mos VS 10.7mos （HR=0.66；p=0.003）
45.7mos VS 33.9mos （HR=0.67；p=0.02）
•
超过90%患者完成了后续6个疗程的 化疗， 证明HIP EC加入 不影响 后续治 疗的进 程
➢独立影像学评估（IRC）基于RECIST1.1评估PFS
➢统计学方法： student t 检验
研究方案
➢入选标准
1.患者自愿选择该种治疗方案，签署知情同意书； 2.年龄18-75岁初发的晚期卵巢癌患者，FIGO分期III-IV期； 3.拟行肿瘤细胞减灭术+白蛋白紫杉醇腹腔热灌注治疗； 4.经病理学确诊的上皮性卵巢癌； 5.ECOG评分0-1分； 6.预期生存周期≥6月； 7.重要器官的功符合下列要求：中性粒细胞绝对计数≥1.5*109/L;血小板 ≥90*109/L; 血红蛋白≥90g/L; 血清白蛋白≥30g/L;胆红素 ≤1.5*ULN; ALT 和AST≤3*ULN;如有肝转移，ALT和AST<5*ULN; 血清肌酐 ≤1.5U*LN。
研究目的
➢主要终点
本研究的主要目的是评价：白蛋白紫杉醇用于HIPEC的安全性： 不良事件、实验室指标异常、生命体征
➢次要终点
• 无进展生存时间（Progression-free Survival，PFS）; • 客观缓解率（Objective response rate, ORR）； • 疾病控制率（Disease control rate, DCR）;
白蛋白紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢 癌的临床研究
研究背景——卵巢癌
➢女性恶性肿瘤死亡率第一位 ➢发病率逐年攀升，且呈年轻化趋势 ➢早期症状不明显，诊断70%晚期 ➢晚期患者5年生存率低，治疗选择有限。 ➢寻找新的治疗方式及策略是卵巢癌
乃至整个肿瘤领域的迫切需求。
Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, et al.Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018, 68(4):284-296
研究背景——白蛋白紫杉醇更佳
➢顺铂在HIPEC过程中急性肾损伤发生率较高
➢2019年发布的《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专 家共识》提到HIPEC药物选择除了铂类外，紫杉醇、多烯 紫杉醇等均可
➢紫杉烷类分子质量显著大于顺铂，HIPEC极少通过腹膜屏 障，药物毒性反应更小
➢白蛋白紫杉醇作用优势更明显，无需抗过敏药物预处理
妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识，2019 Kundranda MN, Niu J.Albumin-bound paclitaxel in solid tumors: clinical development and future directions. Drug Des Devel Ther. 2015,9:3767-3677.
研究内容
➢监测术后使用白蛋白紫杉醇HIPEC后血清药物浓度与腹 腔引流液药物浓度的变化
➢评价白蛋白紫杉醇HIPEC的生物利用度 ➢观察晚期卵巢癌HIPEC术中术后相关并发症情况 ➢分析晚期卵巢癌HIPEC远期预后情况
研究方法
➢白蛋白紫杉醇腹腔引流液药物浓度/血清药物浓度测算：
高效液相色谱法测定药物暴露量、 基质辅助激光解吸电离成像质谱 (IMS)
研究设计
研究为单中心、单臂、Ⅱ期临床研究。
晚期卵巢癌 （18-75岁）
肿瘤减灭术 HIPEC（白蛋
白紫杉醇 260mg/m2）
药物浓度监测 灌注前、30min、60min 灌注后30min/180min/12h/24h/48h
研究方案
➢排除标准
1.既往或同时患有其他未治愈的恶性肿瘤（宫颈原位癌及乳腺原位癌除外） 2.受试者有未经治疗的中枢神经系统转移； 3.既往发生过胃肠道穿孔、腹腔脓肿或近期（3个月内）发生过肠梗阻者； 4.患有高血压，经降压药物治疗无法获得良好控制； 5.有未能良好控制的心脏临床症状或疾病； 6.凝血功能异常； 7.3个月内出现过显著临床、出血性胃溃疡或患有脉管炎等； 8.6个月内发生的动/静脉血栓事件； 9.已知存在的遗传性或获得性出血及血栓倾向； 10.伴有活动性溃疡、未愈合创口或伴有骨折； 11.尿常规提示尿蛋白≥++并经证实24小时尿蛋白量>1.0g； 12.患者有活动性感染、治疗前7天内有不明原因发热≥38.5°C或白细胞>15*109/L； 13.患者有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者）； 14.已知对任何研究药物或辅料过敏者； 15.经研究者判断，患者有其他可能影响研究结果或导致本研究被迫终止的因素
研究背景——HIPEC原理
➢ 腹腔热灌注化（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）：本质—腹腔化疗
➢温度在42-45°C范围内会导致致命的细胞损伤
• 细胞膜和细胞核形态改变 • 蛋白质变性 • 钙离子通透性改变
➢增加化疗药物协同作用
• 增加化疗药物穿透肿瘤的深度 • 同时杀灭M期肿瘤细胞
肿瘤细胞减灭术加HIPEC比单纯手术获得了更长的无复发生存期和总生存期
Willemien J. van Driel. et al.Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancபைடு நூலகம்r. N Engl J Med 2018; 378:230-240.
研究背景——HIPEC优势
NCCN指南III期卵巢癌术后可考虑用HIPEC（II级证据）
14.2mos VS 10.7mos （HR=0.66；p=0.003）
45.7mos VS 33.9mos （HR=0.67；p=0.02）
•
超过90%患者完成了后续6个疗程的 化疗， 证明HIP EC加入 不影响 后续治 疗的进 程
➢独立影像学评估（IRC）基于RECIST1.1评估PFS
➢统计学方法： student t 检验
研究方案
➢入选标准
1.患者自愿选择该种治疗方案，签署知情同意书； 2.年龄18-75岁初发的晚期卵巢癌患者，FIGO分期III-IV期； 3.拟行肿瘤细胞减灭术+白蛋白紫杉醇腹腔热灌注治疗； 4.经病理学确诊的上皮性卵巢癌； 5.ECOG评分0-1分； 6.预期生存周期≥6月； 7.重要器官的功符合下列要求：中性粒细胞绝对计数≥1.5*109/L;血小板 ≥90*109/L; 血红蛋白≥90g/L; 血清白蛋白≥30g/L;胆红素 ≤1.5*ULN; ALT 和AST≤3*ULN;如有肝转移，ALT和AST<5*ULN; 血清肌酐 ≤1.5U*LN。
研究目的
➢主要终点
本研究的主要目的是评价：白蛋白紫杉醇用于HIPEC的安全性： 不良事件、实验室指标异常、生命体征
➢次要终点
• 无进展生存时间（Progression-free Survival，PFS）; • 客观缓解率（Objective response rate, ORR）； • 疾病控制率（Disease control rate, DCR）;
白蛋白紫杉醇腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢 癌的临床研究
研究背景——卵巢癌
➢女性恶性肿瘤死亡率第一位 ➢发病率逐年攀升，且呈年轻化趋势 ➢早期症状不明显，诊断70%晚期 ➢晚期患者5年生存率低，治疗选择有限。 ➢寻找新的治疗方式及策略是卵巢癌
乃至整个肿瘤领域的迫切需求。
Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, et al.Ovarian Cancer Statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018, 68(4):284-296
研究背景——白蛋白紫杉醇更佳
➢顺铂在HIPEC过程中急性肾损伤发生率较高
➢2019年发布的《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专 家共识》提到HIPEC药物选择除了铂类外，紫杉醇、多烯 紫杉醇等均可
➢紫杉烷类分子质量显著大于顺铂，HIPEC极少通过腹膜屏 障，药物毒性反应更小
➢白蛋白紫杉醇作用优势更明显，无需抗过敏药物预处理