伏格列波糖VS阿卡波糖

非蛋白制剂+非淀粉酶抑制剂药物
Takeda：1981年成功合成倍欣® 对糖苷酶选择性高 结构非常稳定，体内不分解
非蛋白制剂 19药73物年 Bayer发现阿卡波糖
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50,
α-糖苷酶的作用是单糖产生的关键和最后环节
分子链越短，对糖苷酶抑制越强
阿卡波糖（1973
）
井岗胺
井岗胺
研究表明:
井岗胺是抑制α-糖苷酶/淀粉酶的核
C7N 氨基环醇家族化合物是一类由放线菌产
心结生个构的不天饱然和化氨合基物环，醇其基化团学—结井构岗中胺一（ 般都包含一
Valienamine），井岗胺赋予该家族化合物多种 生物活性，其中最主要的是α-糖苷酶/淀粉酶抑 制剂活性。
✓ 1981：伏格列波糖
α-糖苷酶抑制 剂正式作为降 糖药物上市
20世纪90s
α-糖苷酶抑制剂 已经成为控制餐 后血糖的理想药 物
今天
20世纪70-80s
20世纪30s
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 J Med Chem(1987)29,1038-1046 醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号:873969）.2012年2月改訂第5版
G 为葡萄糖
α-糖苷酶
G
G
G
寡糖 寡糖或双糖 G
经α-糖苷酶多次
作用直至全部水
解为葡萄糖
G G
GGG
G
G
抑制α-糖苷酶是治疗糖尿病的重要手段而非淀粉酶
➢ 理想的糖苷酶抑制剂通过抑制小肠上 部葡萄糖的吸收从而降低餐后血糖
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010版
伏格列波糖高选择性抑制糖苷酶，对淀粉酶作用 甚微
阿卡波糖同时抑制淀粉酶和糖苷酶
1970s淀粉酶抑制剂作 为减肥药在世界范围内 流行，具有广阔的市场
淀粉酶抑制剂是一种 蛋白制剂，在肠内易 分解
C7N 氨基环醇
抑制淀粉酶 胃肠道副反应多
蛋白易分解 减肥效果不明显
阿卡波糖（1973 ）
1973年，Bayer发明阿卡波糖 • 比蛋白制剂稳定性高 • 对淀粉酶和糖苷酶都有抑制作用 • 副作用相比蛋白制剂略有减轻
拜耳药品着手开发抑制 糖分消化吸收的药物；
阿卡波糖
Formmer等从 放线菌Acetinop lanesstrain SE50 培养 液中提取出阿卡波糖分离
得到 的阿卡波糖[
Peng Geng.Nat Prod Res Dev (2012)24,848-855 醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号： 873969）.2012年2月改訂第5版
分子链越长，对α-淀粉酶的抑制效果越强
分子链越短，对α-糖苷酶的抑制效果越强
武田研发方向：更短的分子链，更稳定的分子 结构
1943： Validamycin（井冈霉素） 从放线菌培养液中分离出井冈霉素
麦芽糖酶 蔗糖酶
1970s：
IC50# （mol/L）
Valienamine（
3.4 × 10-4 5.3 × 10-5
伏格列波糖 VS 阿卡波糖
天津武田制药有限公司 仅限内部使用
目录
1
化学结构及作用机制
2
疗效
3
说明书 适应症
4
指南推荐
α-糖苷酶抑制剂的发展历程
研究方向： 能量摄入控制与减肥
掀起了阻断碳水 化合物消化吸收 的研究热潮
研究方向： 减肥与抗糖尿病
三个进步：
✓ 1970s：蛋白制剂的 淀粉酶阻断剂
✓ 1973：阿卡波糖
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 Glucobay IF in Japan .2001 The Japan Chemical Journal Forum and John Wiley & Sons, Inc SCIENCE (1983) 219,393-395
1981
伏格列波糖：更优秀的化合物
分子链更短 酶抑制强度更高 结构更稳定
伏格列波糖
阿卡波糖
伏格列波糖：更理想的糖苷酶抑制剂
1970s淀粉酶抑制剂 作为减肥药在世界范 围内流行，具有广阔 的市场
C7N 氨基环醇
淀粉酶抑制剂 是一种蛋白制剂，在肠内易分
解
抑制淀粉酶 蛋白易分解 胃肠道副反应多 抑制作用弱
α-淀粉酶只在底物淀粉水平起 一次作用且不会产生葡萄糖
多糖
α-糖苷酶作用在单糖产生的各 个环节
多糖 寡糖 双糖
α-淀粉酶
寡糖
麦芽糖
http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-Amylase
井岗胺） 发现井岗霉素土 壤19降81解：产物 井Va岗li胺ol具am有inαe -（ G井I活冈性霉醇胺） 分离出活性更强
酶
抑
制
2.2 × 10Βιβλιοθήκη Baidu6 4.9 × 10-8
活
性
增
强
的19α81-：GI 成功化学合成
1.5 × 10-9 4.6 × 10-9
伏格列波糖
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 J Med Chem(1987)29,1038-1046 J Takeda Res,Lab(1993)52,1-26
#IC50-被抑制一半时抑制
伏格列波糖是不断优化制剂的成果
Valinamine
从井岗霉素的土壤降解 产物中，发现具有α-葡萄 糖苷酶抑制作用的物质井岗胺，开始进行化合 物优化
Voglibose
经化学转换，得到倍欣 的前提物质 Valionamine
经化学合成得到AO128：伏格列波糖
1970s
1973
半抑浓度*（IC50） （mmo/L）
10-1
伏格列波糖 >4.5×1
10-2
0-2
10-3
10-4 10-5 10-6
10-7
10-8
6.4×10-9 3.9×10-
10-9
9
阿卡波糖
麦芽糖 酶蔗α-淀#糖粉酶# 酶
1.2×10-5 1.7×107-.36×10-7
*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强 #麦芽糖酶与蔗糖酶均属于α-糖苷酶