伏格列波糖VS阿卡波糖

伏格列波糖：更优秀的化合物
分子链更短 酶抑制强度更高 结构更稳定
伏格列波糖
阿卡波糖
仅供内部交流学习使用
伏格列波糖：更理想的糖苷酶抑制剂
1970s淀粉酶抑制剂作 为减肥药在世界范围内 流行，具有广阔的市场
淀粉酶抑制剂 是一种蛋白制剂，在肠内易分解
C7N 氨基环醇
抑制淀粉酶 胃肠道副反应多
结构
分子链越长，对α -淀粉酶的抑制效果越
强
井岗胺
分子链越短，对α -糖苷酶的抑制效果越
强
仅供内部交流学习使用 RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408
Peng Geng.Nat Prod Res Dev (2012)24,848-855
仅供内部交流学习使用 http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase
http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-Amylase
为葡萄糖
目录
1
化学结构及作用机制 疗效 说明书 适应症 指南推荐
2
3
4
仅供内部交流学习使用
仅供内部交流学习使用 Glucobay IF in Japan .2001 The Japan Chemical Journal Forum and John Wiley & Sons, Inc
SCIENCE (1983) 219,393-395
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408
仅供内部交流学习使用
小高 裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45, 27
糖苷酶附着于小肠上皮微绒毛
受食物摄入的刺激 持续大量分泌
胰淀粉酶 (由胰腺分泌入小肠）
糖苷酶 不进入消化道管腔 附着于微绒毛上 遍布整段小肠
仅供内部交流学习使用
伏格列波糖抑制特点：剂量越大，抑制越强
小剂量倍欣®：与小肠上半段 的糖苷酶紧密结合
交叉试验证实： 伏格列波糖(0.2mg) 与阿卡波糖(100mg)疗效一致
拜唐苹® 伏格列波糖 13（7/6） 59±10 24.5±3.3 7.4±7.6 9/4 8.8±1.1 伏格列波糖 拜唐苹® 12（6/6） 59±11 23.9±3.2 7.2±5.2 3/9 8.7±0.9
试验设计：对于使用饮食 控制和磺脲类治疗血糖控
几乎全面抑制碳水化合物在小肠的
吸收 体重下降明显
伏格列波糖0.2-0.3mg：疗效佳而副作用少
有效率(%) 单次用量(例数) 100
0.05mg (133) 0.1mg (115)
消化道症状*的发生率(%) 20
80
60
40
20
40
60
80 100
0.2mg (699) 0.3mg (266)
对30项阿卡波糖的试验进行系统分析
HbA1c降低（%）
25mg tid
50mg tid
100mg tid
200mg tid
300mg tid
-0.5 -1.0 -0.5 -0.9 -0.8 -0.8 -0.8
相对应的副反应 OR值（vs 安慰剂） 1.6
2.9
4.1
7.0
8.3
Van de Laar FA, Lucassen PLBJ, Akkermans RP, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Apr 18;(2):CD003639.
α -糖苷酶的作用是单糖产生的关键和最后环节
α -淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用 且不会产生葡萄糖
α -糖苷酶作用在单糖产生的各个环节
多糖
多糖
寡糖 α -糖苷酶
双糖
α -淀粉酶 寡糖 寡糖 麦芽糖
G
G 寡糖或双糖
G
G
经α -糖苷酶多次作用 直至全部水解为葡萄糖
G G G G G G G G
仅供内部交流学习使用 http://en.wikipedia.org/wiki/Acid_%CE%B1-glucosidase
1973
1981
阿卡波糖
拜耳药品着手开发抑制 糖分消化吸收的药物；
Formmer等从 放线菌Acetinop lanesstrain SE50 培养 液中提取出阿卡波糖分离
得到 的阿卡波糖[
Peng Geng.Nat Prod Res Dev (2012)24,848-855 仅供内部交流学习使用
醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号： 873969）.2012年2月改訂第5版
剂量增加时：与≥2/3小肠 的糖苷酶紧密结合
大剂量倍欣® ：与小肠粘膜 的几乎所有糖苷酶紧密结合
倍欣®剂量越大，占据的小肠内糖苷酶越多，发挥越强的糖苷酶抑制作用
仅供内部交流学习使用
倍欣®研究报告-武田内部资料
大剂量伏格列波糖几乎能完全抑制碳水化合物吸收
小剂量倍欣® ：与小肠上半段 的糖苷酶紧密结合
1981： Valiolamine （井冈霉醇胺）
分离出活性更强的α -GI
2.2 × 10-6
4.9 × 10-8
1981：
成功化学合成伏格列波糖
1.5 × 10-9
4.6 × 10-9
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 仅供内部交流学习使用 J Med Chem(1987)29,1038-1046 J Takeda Res,Lab(1993)52,1-26
蛋白易分解 抑制作用弱
非蛋白制剂药物
非蛋白制剂+非淀粉酶抑制剂药物 Takeda：1981年成功合成倍欣® 对糖苷酶选择性高 结构非常稳定，体内不分解
1973年 Bayer发现阿卡波糖
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 仅供内部交流学习使用 醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号： 873969）.2012年2月改訂第5版 J Med Chem(1987)29,1038-1046
仅供内部交流学习使用
伏格列波糖强效抑制单糖产生的最终环节 有效抑制单糖吸收
α -淀粉酶只在底物淀粉水平起一次作用 且不会产生葡萄糖
α -糖苷酶作用在单糖产生的各个环节
多糖
多糖
寡糖 α -糖苷酶
双糖
α -淀粉酶 寡糖 寡糖 麦芽糖
G
G 寡糖或双糖
G
G
经α -糖苷酶多次作用 直至全部水解为葡萄糖
G G G G G G G G
伏格列波糖 VS 阿卡波糖
天津武田制药有限公司 仅限内部使用
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目录
1
化学结构及作用机制 疗效 说明书 适应症 指南推荐
2
3
4
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α -糖苷酶抑制剂的发展历程
研究方向： 减肥与抗糖尿病 研究方向： 能量摄入控制与减肥
三个进步：
1970s：蛋白制剂的 淀粉酶阻断剂 1973：阿卡波糖 1981：伏格列波糖
10-1 10-2
伏格列波糖
>4.5×10-2
阿卡波糖
麦芽糖酶# 蔗糖酶# α -淀粉酶
半抑浓度*（IC50） （mmo/L）
10-3 10-4 10-5 10-6 10-7
1.2×10-5
1.7×10-6 7.3×10-7
10-8
10-9
6.4×10-9 3.9×10-9
*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强 #麦芽糖酶与蔗糖酶均属于α -糖苷酶
#IC50-被抑制一半时抑制剂的浓度
伏格列波糖是不断优化制剂的成果
Valinamine
从井岗霉素的土壤降解 产物中，发现具有α-葡萄 糖苷酶抑制作用的物质井岗胺，开始进行化合 物优化
Voglibose
经化学转换，得到倍欣 的前提物质 Valionamine 经化学合成得到AO128：伏格列波糖
1970s
人群基线特征
n（♂/♀） 年龄 BMI（kg/m2） 病程（年） 以前治疗（Diet/SU） HbA1C（%）
制不理想的25例患者使用
伏格列波糖或阿卡波糖进 行交叉试验
2周
3周
拜唐苹®（300mg/日） 伏格列波糖（0.6mg/日）
4周
拜唐苹®
伏格列波糖
伏格列波糖
拜唐苹®
伏格列波糖（0.6mg/日） ：测定血糖日间变化
阿卡波糖同时抑制淀粉酶和糖苷酶
1970s淀粉酶抑制剂作为 减肥药在世界范围内流行， 具有广阔的市场 淀粉酶抑制剂是一种蛋 白制剂，在肠内易分解
C7N 氨基环醇
阿卡波糖（1973）
抑制淀粉酶 胃肠道副反应多
蛋白易分解 减肥效果不明显
1973年，Bayer发明阿卡波糖 • 比蛋白制剂稳定性高 • 对淀粉酶和糖苷酶都有抑制作用 • 副作用相比蛋白制剂略有减轻
仅供内部交流学习使用
小高 裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45, 27
阿卡波糖对糖苷酶的抑制强度远低于伏格列波糖
10-1 10-2
倍欣®
>4.5×10-2
阿卡波糖
麦芽糖酶 蔗糖酶 α -淀粉酶
半抑浓度*（IC50） （M）
10-3 10-4 10-5 10-6 10-7
1.2×10-5
α -糖苷酶抑制 剂正式作为降 糖药物上市
Байду номын сангаас
α -糖苷酶抑制剂 已经成为控制餐 后血糖的理想药 物
掀起了阻断碳水 化合物消化吸收 的研究热潮
今天
20世纪90s
20世纪70-80s 20世纪30s
仅供内部交流学习使用 J Med Chem(1987)29,1038-1046
RODNEY H. TAYLOR.Proceedings of the Nutrition Society (1991) 50, 399-408 醫藥品インタビューフォーム（日本標準商品分類番号:873969）.2012年2月改訂第5版
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阿卡波糖结合糖苷酶的亲和力 远弱于伏格列波糖
Ki（抑制常数）*（M）
伏格列波糖 阿卡波糖
酶
麦芽糖酶 异麦芽糖酶 蔗糖酶
1.5×10-9 7.0×10-9 1.6×10-9
3.6×10-7 3.7×10-5 4.1×10-7
• Ki 即抑制常数，表示酶-抑制剂复合物的离解常数
• 抑制作用越强，Ki 越小
分子链越短，对糖苷酶抑制越强
阿卡波糖（1973）
井岗胺
研究表明:
井岗胺是抑制α -糖苷酶/淀粉酶的核心
C7N 氨基环醇家族化合物是一类由放线菌产生的天然化合物，其化学结构中 一般都包含一个不饱和氨基环醇基团—井岗胺（Valienamine），井岗胺赋予 该家族化合物多种生物活性，其中最主要的是α -糖苷酶/淀粉酶抑制剂活性。
0.5mg 1.0mg (35) (52)
73% 80%
8.4% 最佳剂量范围
10.9%
2.0mg
(22)
*消化道症状包括排气增加、腹胀、腹泻等消化道不良反应
仅供内部交流学习使用
倍欣®上市前实验性分析
阿卡波糖同时抑制淀粉酶和糖苷酶 因此降糖作用比伏格列波糖强吗？
仅供内部交流学习使用
淀粉酶大量分泌并进入肠腔流动 难以被阿卡波糖全部抑制
剂量增加时：与≥2/3小肠 的糖苷酶紧密结合
大剂量倍欣® ：与小肠粘膜 的几乎所有糖苷酶紧密结合
0.2-0.3mg 部分抑制，延缓吸收
主要抑制小肠上半段的吸收，有效 降低餐后血糖 进入大肠的糖分少，且被乳酸菌分 解而产气少，胃肠道副作用少
仅供内部交流学习使用
倍欣®研究报告-武田内部资料
0.5mg以上 几乎全面抑制
1.7×10-6 7.3×10-7
10-8
10-9
6.4×10-9 3.9×10-9
*IC50数值越小，药物越容易与酶结合，抑制作用也就越强。
仅供内部交流学习使用 小高 裕之（武田薬品）.日本栄養・食糧学会誌(1992)45, 27
阿卡波糖剂量大于50mg tid时 抑制更多淀粉酶产生副作用，但疗效未增加
http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-Amylase
为葡萄糖
抑制α -糖苷酶是治疗糖尿病的重要手段而非淀粉酶
理想的糖苷酶抑制剂通过抑制小肠上部葡 萄糖的吸收从而降低餐后血糖
仅供内部交流学习使用
中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2010版
伏格列波糖高选择性抑制糖苷酶，对淀粉酶作用甚微
武田研发方向：更短的分子链，更稳定的分子结构
1943： Validamycin（井冈霉素）
从放线菌培养液中分离出井冈霉素
麦芽糖酶
蔗糖酶
1970s： Valienamine（井岗胺）
发现井岗霉素土壤降解产物 井岗胺具有α -GI活性
IC50# （mol/L）
3.4 × 10-4
5.3 × 10-5
酶 抑 制 活 性 增 强