二甲双胍对胰岛素抵抗的防治作用

二甲双胍对胰岛素抵抗的防治作用

作者：张庆顺，…文章出处：论文网发布时间：2007-6-18

二甲双胍对胰岛素抵抗的防治作用

糖尿病(DM)是一组由多基因遗传因素和环境因素共同影响所致的慢性、非传染性终身疾病。我国目前正处于DM的上升期，如果不加以有效遏止，估计2015年我国可能有6000万DM 患者［1］。目前认为，胰岛素抵抗（IR）和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病（T2DM）的主要发病机理［2］。IR伴有高胰岛素（INS）血症，血糖在正常范围期间是糖尿病防治的最佳时机，及早的行为干预和药物干预不仅减少T2DM的发病率，还能减缓或纠正IR引起的代谢综合征，这一时期对DM的防治具有重大意义。T2DM、脂质代谢紊乱、高血压、动脉粥样硬化（AS）、冠心病、内脏型肥胖被称为“代谢综合征”，其共同的病因之一是IR。现在认为，在糖尿病病程早期，尚无高血糖时，绝大多数患者已存在IR并伴有高INS血症，进一步发展，导致胰岛β细胞代偿机制逐渐衰退，血糖升高，最终发生T2DM。IR伴高INS 血症，是预测发生T2DM的有效单个预测指标［3］。二甲双胍（MT）通过减肥、强化INS 的作用、抑制肝糖产生和降低血脂而减轻IR。

1 减肥作用

有研究显示［4］，MT在多囊性卵巢疾病的治疗中，即使在不节食或不增加活动量的情况下，也使女患者收到减肥效果。进一步研究证实，在22例患有肥胖症，但无DM的女性和男性进行MT用药24周，这些受试者体重大约减轻6％（一般为18磅），并且腰围和臀围可减少2英寸，低密度脂蛋白胆固醇血浓度降低10％。肥胖导致血游离脂肪酸（FFA）增加，FFA通过增强肝糖异生和糖原分解以及抑制INS通路而产生肝IR，而骨骼肌细胞内脂质沉淀可能是引起肌肉IR的重要原因。高水平的FFA可能是外周组织产生的代谢信号，短期内作用促进胰岛β细胞分泌，长期作用则促使其凋亡［5］。

2 对INS的作用

2.1 在不同的IR综合征中常伴有假性黑棘皮病（AN）［6］

在MT对假性AN、IR及高INS血症的10例患者试验，期间维持饮食量、运动量相对恒定，在饮食控制的基础上单纯给予MT1500mg/d口服8周。统计学处理：数据以x±s表示，组间各参数差异显著性以t检验或χ2检验判定。治疗前和治疗后相比较，空腹INS由45.22±13.9降至28.88±11.32(mU·L-1)，(P<0.01)差异有显著性，餐后2hINS由160.25±33.72降至135.50±35.35(mU·L-1)，(P<0.01)差异有显著性。外周INS敏感指数由22.89±5.69升至34.33±7.80(min·mU·L-1)，(P<0.01)差异有显著性。体重指数由40.45±10.23降至35.21±3.36kg/m2，(P<0.05)差异有显著性。INS升成系数变化不大，治疗前为13.93mU·mmol-1,治疗后为12.35±2.56 mU·mmol-1,（P>0.05）差异无显著性。说明MT 明显改善假性AN患者的INS敏感性并未增加INS分泌，能改善假性AN患者的IR与高INS 血症。提示对T2DM的IR与高INS血症有改善作用，并能降低体重指数。另一相同的研究［7］也证明MT不但减轻IR，增加INS敏感性，也改善血脂代谢使体重下降。

2.2 对胰岛β细胞的保护作用

上面的数据反映，MT对空腹INS和餐后2hINS水平降低显著，它缓解了高INS血症，外周组织对INS敏感指数增加，减轻了胰岛β细胞的负担，进而进一步缓解IR。IR和胰岛β细胞分泌缺陷在T2DM的发生发展中，谁先出现，意见不一致。IR、高INS血症及肥胖者，脂肪细胞变大，脂肪细胞膜上INS受体密度降低，加大了对INS的需求，胰岛β细胞分泌增加，代偿性升高血中INS水平。

3 对血脂的调节作用

MT通过减肥作用对血脂有一定的调节作用。已有研究证实它能降低总胆固醇、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白胆固醇及降低甘油三酯，改善脂蛋白代谢紊乱，确实存在着受体途径，其升高载脂蛋白AI及降低载脂蛋白B的作用，比格列吡嗪更明显，对非DM高脂血症者也有助于血脂调整［8］。

4 讨论

MT治疗T2DM已有多年的历史，其安全性及不导致低血糖已被证实。在治疗IR 方面，由于减肥效果明显，可减轻FFA的毒性作用，缓解IR。它使空腹血糖，餐后2h血糖均下降，在不增加INS分泌的基础上减轻IR。其可直接作用INS靶细胞，增加INS亲合力，尤其是受体后作用，增加了INS的敏感性［9］。MT可抑制肝脏糖异生，在不依赖INS而直接影响葡萄糖利用，可能系通过加强无氧酵解途径；它还可作用于肠黏膜上皮细胞，抑制葡萄糖吸收，改善糖耐量低减，有助于解除持续性高血糖对胰岛β细胞的毒性作用。它增加INS受体的数量，从而增加INS与其在肝细胞和肌细胞膜上INS受体的结合量，增加受体酪氨酸激活酶，增加肝细胞和肌细胞对葡萄糖摄取，增强葡萄糖氧化过程和非氧化糖原合成［3］。MT与磺酰脲类药物比，具有不致低血糖，长期使用没有发现耐药性，并减轻肥胖，不增加INS分泌。肥胖、高血压伴IR患者应为首选药。不良反应是胃肠道反应、金属味、皮肤过敏并可引起维生素B12、叶酸吸收障碍等。肝、肾功能不全，严重感染患者应禁用。

【参考文献】

1 许樟荣，Lynda Molyneaux,敬华，等.影响糖尿病患者心血管危险因素集簇现象的因素.中华内分泌代谢杂志，2001，17（5）：275.

2 胡云.2型糖尿病患者一级亲属胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷.国外医学·内分泌学分册，2003,23(1):3.

3 朱禧星.现代糖尿病学.上海:上海医科大学出版社,2000，273-279.

4 相洪琴.甲福明治疗不孕症.国外医学情报,2001,22(11):36.

5 高维国,石海燕.脂毒性与2型糖尿病的研究进展.国外医学·内分泌学分册,2003,23(1):65.

6 沈山梅,朱大龙,田成功,等.二甲双胍对假性黑棘皮病胰岛素抵抗及高胰岛素血症的作用.中华内分泌代谢杂志,2001,17(5):285.

7 姚文华,卢丹,王清,等.二甲双胍对IGT伴黑棘皮病肥胖青少年体重、血糖、血脂及胰岛素水平的影响.中华内分泌代谢杂志,2001,17(5):287-288.

8 张昌玉,席光明,庄茂友,等.二甲双胍对高脂蛋白血症患者血清载脂蛋白B及AI的影响.中华内分泌代谢杂志,2001,17(1):35.

9 杨华章,邝建,裴剑浩,等.2型糖尿病患者血清IGFs和IGFBPs改变及二甲双胍治疗的影响.中国实用内科杂志,21(6):348.