肝损伤保护作用的研究

肝损伤保护作用的研究

当今社会，肝脏疾病严重影响着人类的健康。尤其是由药物毒性引起的肝损伤--急性肝损伤，约占报告病例数的90%以上。急性肝损伤可延展为慢性，表现为长期的肝功能异常、肝硬化，最终可引起肝死亡，同时伴有其他脏器的明显损害或肝外超敏反应症状。部分患者可发生暴发性或重症肝功能衰竭并成为肝纤维化，肝硬化、肝癌等疾病发生的重要因素。

肝脏是动物体内的解毒器官及重要的代谢场所，各种有害因素所致的肝损伤可表现为肝坏死、脂肪肝、胆汁郁积、肝纤维化、肝硬化及肝癌等。肝损伤的防治目前仍是一个全球性的严峻课题[2]。目前，通过建立实验性肝损伤动物模型，研究肝病的发生机制[1]，筛选保肝药物，探索保肝作用原理，具有十分重要的现实意义。

一、药物致肝损伤模型的分类

药物肝毒性损伤分为直接肝毒性损伤和间接肝毒性损伤，一些肝毒素已经成功地应用于肝衰竭的诱导[2]，尽管这些肝毒素诱导动物肝衰竭的药理机制尚不十分清楚，但他们早已被研究者们广泛应用，目前化学性肝损伤模型的肝毒素有：醋氨酚、四氯化碳、硫代乙酰胺等。

1 .醋氨酚诱导急性肝衰竭。

醋氨酚（acetaminophen）为一种肝毒性药物，是国外急性肝损伤（ALF）的常见原因之一。治疗水平的醋氨酚经葡萄糖醛酸化和硫化后由肾脏排泄，醋氨酚过量时，此代谢途径饱和大部分靠P450 系统转化成N-乙酰-苯醌亚胺（NAPQI），后者通过谷胱甘肽（GSH）作用解毒，GSH一旦被耗竭（低于正常时的20 %），NAPQI 就会对肝细胞结构发生作用，从而导致小叶中央性肝细胞坏。因此，耗竭GSH是醋氨酚诱导急性肝损伤（ALF）模型的关键。醋氨酚诱导ALF模型一般容易制备，与临床醋氨酚中毒所致ALF相似，且价格低廉，存在剂量依赖性毒性作用，故不少研究者在生物人工肝的研究中采用这一模型，但醋氨酚模型的可重复性差，肝外毒性大，过高的剂量将导致动物过早死于高铁血红蛋白血症和肺水肿。此外，该模型的另一缺点是难以预测那只动物会出现肝衰竭以及出现肝衰竭后是死亡还是自然恢复。

2.硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝损伤。

TAA代谢生成亲电子活性基团产物干扰细胞核内RNA 转移影响蛋白质合成和酶活力，增加肝细胞核内DNA 合成及有丝分裂促进肝硬化發展。TAA小剂量诱发肝细胞凋亡，大剂量导致脂质氧化和小叶中央坏死，损伤程度与TNF2γ和内毒素水平正相关，可被羟自由基清除剂缓解。TAA常用于制作肝纤维化和急性肝损伤（ALF）模型。

3.四氯化碳诱导的肝损伤。

四氯化碳为经典的肝毒物，已成为被广泛地应用于诱导动物肝损伤的经典模型，能准确反映肝细胞的功能、代谢及形态学变化，重复性好。四氯化碳在肝内主要被微粒体细胞色素P450 氧化酶代谢，形成三氯甲基自由基，导致脂质过氧化反应，使肝组织内自由基产生增多，清除能力下降，加重肝细胞损伤，从而破坏生物膜结构的完整性，引起膜通透性增高，最终导致肝细胞死亡。另外，自由基形成及引发的过氧化反应也是引发肝衰竭的重要原因。有报导将四氯化碳（CCl4）直接注入门静脉，可成功诱导肝衰竭而对其他脏器影响较少。由于CCl4所致肝损伤是通过自由基作用引起，而且用动物制备CCl4 肝损伤模型的病理过程和人类化学性肝损伤病理过程相类似。因此，用CCl4 制备急性肝损伤模型。

二、中药对肝损伤的保护作用研究

据报道，在已上市应用的化学药或生物药物中，有1100 种以上具有潜在的肝毒性，同时很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能，占整个药物不良反应的因此药物引起的10%～15%，主要涉及抗生素、抗结核药、抗甲状腺药、抗肿瘤药及中草药等方面[3，4]。同时，随着临床用药种类的迅速增加及患者自行服药或随意加大药物剂量的概率增加，药物性急性肝损伤的发生率亦相应增加。

现代药理学研究证实，中药有着多靶点、多环节综合作用的特点，在治疗肝损伤方面有自身的优点，其主要活性成分：有机酸、生物碱、环烯醚萜苷、黄酮苷、生物碱、多糖等可以通过抗氧自由基损伤、减少致炎和凋亡相关介质的产生、促进肝脏循环和肝细胞的再生等方面保护肝细胞，防止肝损伤，具有治疗肝损伤的作用[5]。我国是一个具有丰富中药资源的国家，结构类型不同的化合物广泛存在于不同中药中，基于中药在防治肝损伤方面有其特色和优势，应用中药防治急性肝损伤已经成为治疗肝脏疾病行之有效的治疗方向，具有广阔应用前景，开发不同类保肝活性化合物对人类治疗肝损伤意义重大。

三、存在问题

近几年来国内外有关肝损伤模型的研究取得了较大进展，但肝损伤机制比较复杂，肝损伤动物模型还需进一步完善。化学药物肝衰竭模型的重复性比较差，但在临床的实验中仍具有重要的作用，由于引起ALF 的原因中外科诱因仅占少数，临床上多见肝炎病毒及药物中毒所致的ALF，故化学药物性肝衰竭模型又难以被取代。因此，最好的办法一是研究新的更理想的ALF 实验动物模型，然后从不同的角度、采用不同的模型对生物人工肝进行全面系统的评价，最终通过建立实验性肝损伤动物模型，研究肝病的发生机制，筛选保肝药物，进而探索保肝作用原理，具有十分重要的现实意义。

同时，在开发中草药过程，由于药用部位不同[6]，对实验结果会产生一定的影响。药物有效成分的提取、分离和纯化，在体内的代谢过程、构效关系和作用机制，都会影响实际的药理效果。又因中药及其复方多以传统剂型入药，成分

复杂，药效物质基础不明确，从而阻碍了其在临床上的安全用药和广泛应用。因此，开展肝损伤保护的药物质的研究是使其走向现代化、产业化和国际化的需要，并以此为基础开发高效、安全的保肝物，具有重大临床意义和社会价值。

参考文献

[1] 朱云，成佳黛，王立福，杨慧银，王仲霞，周坤，肖小河，李永纲.中医药治疗药物性肝损伤的研究概况[J]. 中西医结合肝病杂志，2016，04：254-256.

[2] 侯宝霞.药物性肝损伤的临床分析[J].中国医药指南，2014，16：125-126.

[3] 余理红，郑清明，秦路平.贯叶连翘不同提取部位抗抑郁作用的药理筛选[J].海军医学杂志，2014，03：195-197.